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糖皮质激素性骨质疏松

来源: 发布日期:2009-06-09 11:17:02浏览:6060次

基础研究
     糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)被认为是成骨细胞介导的成骨作用受抑制所致,二膦酸盐和甲状旁腺激素(PTH)均可有效治疗GIOP。但糖皮质激素如何抑制成骨,以及上述两药如何改善成骨的药理机制尚未明了。
     日本学者亚马古基(Yamaguchi)等,以MC3T3-E1细胞(有成骨活性)为研究对象,发现地塞米松(Dex)除可抑制细胞增生和骨矿化,减少Ⅰ型胶原和骨钙素(OC)mRNA的表达外,还可增加骨形态蛋白(BMP)拮抗剂(follistain和Dan)和Wnt拮抗剂(sFRP和axin-2)mRNA的表达,同时Runx2(BMP信号通路下游物质)mRNA表达较少。阿仑膦酸钠和PTH则可部分或完全对抗Dex的不良作用,即可减少follistain/Dan和sFRP/axin-2的mRNA表达,增加Runx2的mRNA表达。
     研究者认为Dex通过增加BMP/Wnt拮抗剂,抑制Wnt和BMP通路,减少成骨细胞分化和降低其活性,从而诱导GIOP。二膦酸盐和PTH中止该通路的某系环节和过程,可部分解释其抗GIOP的药理作用。
     他们还证实羟戊酸通路也参与GIOP发病,AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂[5-氨基咪唑-4-甲酰核苷酸(AICAR)]、特异性Rho激酶抑制剂[盐酸法舒地尔(FH)]和他汀类药物(辛伐他汀、匹伐他汀)均可抑制羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶活性。研究发现,无论AICAR还是FH均可上调BMP-2和OC的mRNA表达,并呈时间和剂量依赖性,而加入羟甲戊酸则可对抗AICAR的作用。即使在Dex处理后,AICAR、FH或他汀类药物仍可增加BMP-2的表达,减少follistain/Dan的表达,从而增加骨矿化。结果提示能抑制羟甲戊酸通路的物质因可增加BMP-2的作用,有望成为治疗GIOP新的候选药物。

    临床研究

     欧洲大规模临床试验比较单剂唑来膦酸静滴(ZOL组,5 mg/年)和口服利塞膦酸钠(RIS组,5 mg/d,疗程1年)对GIOP的预防和治疗作用,发现ZOL组无论是腰椎、股骨颈、大转子和总髋骨密度(BMD)增加,还是骨代谢指标(CTx、P1NP)改善方面均优于RIS组。腰椎BMD增加在治疗6个月后差异就有显著意义,1年后更为明显。对GIOP治疗组来说,ZOL组增加4.1%,RIS组为2.7%(P=0.0001);对GIOP预防组来说,ZOL组增加2.6%,RIS组为0.6%(P<0.0001)。CTx和P1NP等骨代谢指标在治疗的9~11天后,ZOL组就明显下降,较RIS组下降更为显著(P<0.0001)。除ZOL组在前3天因静脉输注出现的输液反应人数较多外,两组药物不良反应相似。结果提示1年1次唑来膦酸静滴对预防和治疗GIOP更为优越。

     美国多中心临床试验比较了特立帕肽(teriparatide)和阿仑膦酸钠对GIOP的疗效,前组骨密度增加明显(见表)。同时证实新发放射性椎体骨折特立帕肽组为1.7%,较阿仑膦酸钠组的7.7%显著减少,新发非椎体骨折无差异(7.5%对7.0%,P=0.07)。结果提示治疗36个月后,特立帕肽较阿仑膦酸钠更能增加骨密度,新发椎体骨折更少。
    

    表 骨密度增加%(均数±标准差)

    时间点(月) n 阿仑膦酸钠 n 特立帕肽

    腰椎 18 148 3.8±0.6* 156 8.0 ± 0.6**

     24 131 5.2±0.7* 136 9.8 ±0.7**

     36 112 5.3±0.8* 123 11.0±0.8**

    终点 195 4.2±0.9* 198 8.9±1.0**

    股骨颈18 145 2.8±0.8* 156 4.4±0.8*#

     24 131 2.4±0.8** 135 4.8±0.8**

     36 113 3.4±0.9* 120 6.3±0.9**

    终点 177 2.6±0.9** 185 5.1±0.9**

     与基础比较:*P<0.001, **P<0.01;两组比较: *P<0.001, **P<0.01, #P<0.05

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