对这样的患者应如何进一步治疗？

    女性患者，26岁，因间断面部红斑、关节痛6月，腰骶及左髋疼痛1月于2007年5月入院。入院后查体发现，患者面部蝶形红斑、关节无肿胀变形、双下肢轻度可凹性浮肿。腰骶部无压痛、双侧4字试验结果阴性。检查结果显示，24 h尿蛋白600 mg，血抗核抗体（ANA）阳性，血钙浓度2.35 mmol/L(正常)，碱性磷酸酶（ALP）水平120 U/L，尿钙浓度220 mg/24 h。双侧髋关节X片(-)，骨扫描（-）。诊断系统性红斑狼疮（SLE）。

    治疗措施：口服强的松40 mg/d，渐减量至10 mg/d维持治疗，骨化三醇0.25 μg/d，曾不规则使用过环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯，均因不良反应而停药。患者面部红斑及腰骶及左髋疼痛渐消失，24 h尿蛋白水平稳定在200-300 mg。

    2007年12月，患者出现左髋疼痛加剧，行走障碍，左下肢缩短。骨矿物密度（BMD）明显降低，磁共振成像（MRI）示患者左股骨头坏死。

     答案

     给予该患者碳酸钙D3片1200 mg/d、骨化三醇0.50 μg/d口服，降钙素50 IU/d连续1月递减。随访显示，患者疼痛消失，MRI显示，患者左股骨头坏死未有所进展。

    骨质疏松已成为影响SLE患者生活质量的主要问题之一。SLE 患者中腰椎骨骨质疏松占15% ,股骨头骨质疏松占23%。上述病例是SLE骨质疏松、骨坏死的典型病例。了解这类患者骨质疏松的发生原因及特点，有助于医师合理、有针对性地制定进一步治疗方案。

    SLE患者本身的危险因素

    SLE患者的骨丢失是一个多因素,包括传统危险因素以及与SLE相关的因素共同作用的过程。传统的危险因素包括女性、年龄增加、骨质疏松致骨折的家族史、早绝经、体重<58 kg、钙和维生素D摄入不足、不良生活方式（包括吸烟、饮酒、少运动）等。与SLE相关的因素包括炎症和药物，其中SLE的炎症活动是骨质疏松的最主要原因。

    细胞因子的作用 活动期SLE患者体内致炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-6的水平较稳定期SLE患者及正常人的明显升高。TNF-α、IL-1可抑制破骨细胞的凋亡，TNF-α还增加破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞；同时，TNF-α促进IL-6 的分泌,而IL-6 促进破骨细胞祖细胞的增殖。

    小血栓形成 在抗心磷脂综合征和抗心磷脂抗体阳性SLE患者,特别是以往有血栓形成史的患者中,骨血循环中微血栓的形成可能是导致骨质疏松的重要原因。SLE血管炎，微血管痉挛以及局部炎症细胞的浸润产生白细胞栓子,都可以导致微循环障碍，导致骨形成不良，甚至骨质疏松。

    活性维生素D3水平低下 由于避光和肾脏损害所导致的1α羟化酶不足，体内活性维生素D3水平低下，导致继发甲状旁腺功能亢进，融骨增加。

    性激素的改变 SLE 女性患者血浆中雄激素的水平低。雄激素在抑制骨吸收,促进骨形成方面起到重要作用。睾酮可增加血清胰岛素样生长因子-1( IGF-1) 和降低TNF-α浓度,而IGF-1 可以促进成骨，增加骨密度。

    糖皮质激素可导致骨质疏松

    用于治疗SLE炎症活动的糖皮质激素（GC）和免疫抑制剂可控制患者病情，减少狼疮患者骨丢失，改善骨密度，减少骨折和骨坏死的危险。

    然而GC所致的骨质疏松很常见，主要发生于GC使用早期，特别是开始应用的头6个月中，可能与GC的使用时间和累积剂量有关。GC可以减少抑凋亡基因Bcl-2 的表达 ，抑制成骨细胞生产，促进成骨细胞凋亡；可以减少护骨素(OPG)生成,而 OPG可抑制破骨作用，从而促进骨吸收；GC还可影响钙和维生素D的代谢，引起继发性甲状旁腺功能亢进。

    除了GC外，还有报告指出CTX和环孢素A等免疫抑制剂也有可能导致骨质疏松。

    SLE患者骨质疏松的早期诊断

    本例SLE患者最初没有做骨质疏松的相关检查，可能入院时就存在骨质疏松，而后来的骨坏死是疾病本身和药物共同的结果,可见早期发现SLE患者的骨质疏松非常重要。

    一般说来，为了早期发现SLE患者骨质疏松，对于绝经后的女性患者、以前有过脆性骨折的病人、年龄≥60岁有骨质疏松危险因素者及年龄≥65岁无骨质疏东危险因素的病人均应常规接受BMD测定；对于绝经前的女性患者，如疾病明显活动也应该检测BMD。

    一般骨质疏松的诊断有赖于BMD的测定，辅助以血ALP、尿钙水平等实验室检查，但后者均乏特异性。在BMD测定中，目前各大医院均主要采用双能X线吸收（DXA）骨密度仪，但SLE炎症和GC诱导的骨质疏松以松质骨的改变为主，而DXA反映的是骨松质与骨皮质的整体密度，不利于此类患者骨质疏松的早期诊断。建议使用双能CT，可以分别测定松质骨与皮质骨的密度。但该检查的价格昂贵且病人X射线暴露剂量大，因此其临床应用受到限制。

    SLE患者骨质疏松的治疗原则

    首先必须控制狼疮活动，合理应用糖皮质激素，辅以免疫抑制剂、抗凝剂等其他方法尽快控制病情。

    所有文献均推荐使用钙和维生素D,对于使用GC的患者，从治疗一开始即应服用钙和维生素D。狼疮病人以补充活性维生素D3为宜，主要品种有骨化三醇[1,25-(OH)2 D3]与阿法骨化醇 [1-(OH)D3]，推荐维生素D剂量为800 IU/d, 即阿法骨化醇1 μg/d或骨化三醇0.5 μg/d，使血25-(OH)D3>25 ng/ml。SLE病人补钙目前尚无统一规定。有随机试验证实钙800-1000 mg/d联合活性维生素D可有效防止口服GC的SLE患者的骨丢失。钙必须和维生素D联用对SLE患者才有效。有文章还推荐1日分2次服用比1次服用效果更好。

    SLE病人如有BMD减低或骨吸收增加的证据，应考虑使用双膦酸盐，但不适用于准备妊娠的妇女。降钙素可用于治疗骨质疏松引起的骨折，但对预防骨质疏松无效。

    绝经后妇女的SLE，如有BMD降低，或绝经前有骨折的SLE，可使用甲状旁腺激素。

    对于股骨头坏死，目前为止尚无非常有效的治疗方案。回顾分析显示，股骨头坏死的面积与预后相关。股骨头坏死面积<30%将有可能不再进展。双膦酸盐有可能减少股骨头坏死面积。早期股骨头坏死可进行多种外科保守性治疗，包括减压术、骨移植或点刺激疗法等。