Pu Zhang，Meng Zhou，Yiming Zhu，et al. The Glycogen Synthase Kinase–3 Inhibitor CHIR99021 Reduces Fatty Infiltration and Muscle Atrophy After Rotator Cuff Tears；An In Vitro Experiment and In Vivo Mouse Model

糖原合成酶激酶 - 3 抑制剂 CHIR99021 减轻肩袖撕裂后的脂肪浸润与肌肉萎缩：体外实验与体内小鼠模型研究

(The American Journal of Sports Medicine, Vol. 53, No. 5, April 2025, 1184-1194)

背景：肩袖撕裂（Rotator Cuff Tears, RCTs）可引发炎症反应、肌肉萎缩及不可逆性脂肪浸润，最终导致临床预后不佳。目前，针对肩袖肌肉脂肪浸润的有效治疗手段仍十分有限。

目的：通过 RNA 测序筛选与脂肪浸润相关的信号通路，并基于测序结果Akt /糖原合成酶激酶- 3（Glycogen Synthase Kinase–3, GSK-3）通路的富集结果，评估GSK-3抑制剂 CHIR99021 的治疗潜力。

研究设计：对照实验室研究。

方法：收集 6 例慢性全层肩袖撕裂患者的冈上肌活检样本，进行RNA测序分析；分别培养成纤维脂肪生成祖细胞（Fibro-adipogenic Progenitors, FAPs）与C2C12成肌细胞，加入不同浓度的 CHIR99021进行干预，分别评估其对成脂或成肌分化的影响，同时对经CHIR99021处理与未处理的FAPs进行RNA测序，筛选差异表达的细胞通路；通过手术离断小鼠冈上肌腱构建肩袖撕裂模型，随后将小鼠分为两组，分别接受腹腔注射 CHIR99021 或溶剂对照处理，于术后 1 周和 4 周，通过组织学检测与基因表达分析，评估小鼠冈上肌的肌肉萎缩与脂肪浸润程度。

结果：RNA 测序分析显示，在脂肪堆积量极少的患者样本及FAPs 中，Akt/GSK-3 信号通路存在显著上调；CHIR99021可抑制FAPs的成脂分化，并促进C2C12细胞的成肌分化；在小鼠肩袖撕裂模型中，与未注射 CHIR99021 的小鼠相比，注射CHIR99021的小鼠冈上肌Oil Red O染色（脂肪染色）程度降低、肌纤维横截面积更大、肌肉重量丢失减轻；基因表达分析显示，于术后 1 周和 4 周，CHIR99021处理组小鼠肌肉中肌成相关基因表达升高、脂肪浸润相关基因表达降低，且术后 1 周时，该组小鼠体内白细胞介素- 6（IL-6）与白细胞介素- 15（IL-15）的表达水平高于对照组。

结论：在脂肪堆积量较低的冈上肌样本与 FAPs 中，Akt/GSK-3 通路呈富集状态，提示该通路为潜在治疗靶点。研究证实，GSK-3 抑制剂 CHIR99021 在体外实验与小鼠肩袖撕裂模型中，均能减轻肩袖撕裂后的脂肪浸润与肌肉萎缩。

编译：王玲

首都医科大学附属北京积水潭医院放射科