非催化依赖性enpp1蛋白信号通路调节哺乳动物骨量
来源：csobmr 发布日期：2024-04-03 17:30:06浏览：2197次
Catalysis-Independent ENPP1 Protein Signaling Regulates Mammalian Bone Mass非催化依赖性ENPP1蛋白信号通路调节哺乳动物骨量（J Bone Miner Res, 2022, 37(9):1733-1749）双等位基因外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP 1）缺陷可诱导婴儿全身动脉钙化（GACI）、患者血管/软组织钙化和GACI存活者低骨量伴磷酸盐消耗性佝偻病（常染色体低磷酸盐血症佝偻病2型）。ENPP1单倍体缺乏可诱导成人早发性骨质疏松症和轻度磷酸盐消耗。这两种情况都证明了骨骼矿物质累积的减少与过度并进行性异位矿化这种不寻常的组合。ENPP1是唯一产生细胞外焦磷酸（PPi）的酶，PPi是骨和异位矿化的有效抑制剂。ENPP1缺乏时危及生命的血管钙化是由于血浆PPi降低所致；然而，从对该酶催化活性的了解来看，导致骨量减少的机制并不明确。为了探索非催化依赖性ENPP1调节骨的通路，我们建立了一种小鼠模型，将ENPP1蛋白信号与ENPP1催化作用解偶联，即Enpp1T238A小鼠。与缺乏ENPP1的Enpp1asj小鼠相反，Enpp1T238A小鼠具有正常的小梁骨微结构和有良好的生物力学特征。然而，两种模型均显示血浆Pi和PPi较低，成纤维细胞生长因子23（FGF23）增加，到23周时，骨软化显示两种模型中的磷酸盐消耗相当。与野生型（WT）和Enpp1T238A培养物相比，Enpp1asj小鼠颅骨细胞培养物显示钙化明显减少，Sfrp1转录增加，核β-连环蛋白信号转导减少，反映了在全骨中的发现。最后，通过敲除Sfrp1，Enpp1asj培养中观察到的钙化和核β-连环蛋白信号转导降低恢复至WT水平。总之，我们的研究结果表明，非催化依赖性ENPP1信号通路通过调节可溶性Wnt抑制剂如分泌型卷曲相关蛋白1（SFRP1）表达调节骨量，而催化依赖性途径通过调节血浆FGF23调节磷酸盐稳态。
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