中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会第一百四十九期enews
来源：csobmr 发布日期：2024-04-03 17:29:46浏览：1338次
Catalysis-Independent ENPP1 Protein Signaling Regulates Mammalian Bone Mass非催化依赖性ENPP1蛋白信号通路调节哺乳动物骨量（J Bone Miner Res, 2022, 37(9):1733-1749）双等位基因外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP 1）缺陷可诱导婴儿全身动脉钙化（GACI）、患者血管/软组织钙化和GACI存活者低骨量伴磷酸盐消耗性佝偻病（常染色体低磷酸盐血症佝偻病2型）。ENPP1单倍体缺乏可诱导成人早发性骨质疏松症和轻度磷酸盐消耗。这两种情况都证明了骨骼矿物质累积的减少与过度并进行性异位矿化这种不寻常的组合。ENPP1是唯一产生细胞外焦磷酸（PPi）的酶，PPi是骨和异位矿化的有效抑制剂。ENPP1缺乏时危及生命的血管钙化是由于血浆PPi降低所致；然而，从对该酶催化活性的了解来看，导致骨量减少的机制并不明确。为了探索非催化依赖性ENPP1调节骨的通路，我们建立了一种小鼠模型，将ENPP1蛋白信号与ENPP1催化作用解偶联，即Enpp1T238A小鼠。与缺乏ENPP1的Enpp1asj小鼠相反，Enpp1T238A小鼠具有正常的小梁骨微结构和有良好的生物力学特征。然而，两种模型均显示血浆Pi和PPi较低，成纤维细胞生长因子23（FGF23）增加，到23周时，骨软化显示两种模型中的磷酸盐消耗相当。与野生型（WT）和Enpp1T238A培养物相比，Enpp1asj小鼠颅骨细胞培养物显示钙化明显减少，Sfrp1转录增加，核β-连环蛋白信号转导减少，反映了在全骨中的发现。最后，通过敲除Sfrp1，Enpp1asj培养中观察到的钙化和核β-连环蛋白信号转导降低恢复至WT水平。总之，我们的研究结果表明，非催化依赖性ENPP1信号通路通过调节可溶性Wnt抑制剂如分泌型卷曲相关蛋白1（SFRP1）表达调节骨量，而催化依赖性途径通过调节血浆FGF23调节磷酸盐稳态。PGE2 activates EP4 in subchondral bone osteoclaststo regulate osteoarthritisPGE2通过激活软骨下骨中破骨细胞的EP4调节骨关节炎（Bone Res, 2022, 10(1):27）前列腺素E2 (PGE2 )是环氧化酶-2 ( COX-2 )的主要产物，其在骨关节炎( OA )患者软骨下骨组织中的成骨细胞系中高度分泌。然而，非甾体抗炎药（NSAIDs）包含COX-2抑制剂，其在OA治疗过程中存在严重的副作用。因此，寻找PGE2信号通路在OA进展中的新型药物靶点迫在眉睫。破骨细胞在维持软骨下骨稳态和OA相关的疼痛中发挥关键作用。但PGE2调节破骨细胞功能和维持软骨下骨稳态的机制尚不清楚。此次研究中我们发现PGE2通过破骨细胞上的EP4受体从而在OA及OA相关疼痛的进展过程中发挥作用。此次数据表明，PGE2通过EP2和EP4受体介导细胞迁移和破骨细胞生成。而在小鼠OA模型中发现特异性敲除破骨细胞中的EP4受体后可减少骨赘形成，减缓OA进展。此外，EP4受体敲除的小鼠可减轻OA相关的疼痛，且其软骨下骨的Netrin-1分泌减少，CGRP-阳性的感觉神经支配也有所减弱。血小板衍生生长因子-BB ( PDGF-BB )在EP4受体敲除的小鼠中的表达降低，从而导致小鼠的软骨下骨中H型血管形成减少。更重要的是，我们发现使用EP4拮抗剂HL-43在体内和体外试验中起到与特异性敲除破骨细胞中的EP4受体相同的作用。最后，我们发现 Gαs/PI3K/AKT/MAPK信号通路是破骨细胞中PGE2激活EP4的下游信号通路。总之，我们的研究表明破骨细胞中的PGE2/EP4信号通路可以介导软骨下骨的血管生成和感觉神经元的神经支配，导致OA的进展从而引起疼痛。因此，使用HL-43来抑制EP4的激活在治疗OA中具有潜在价值。
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