Treatment-related changes in bone mineral density as a surrogate biomarker for fracture risk reduction: meta-regression analyses of individual patient data from multiple randomised controlled trials.

与治疗相关的骨矿密度变化作为降低骨折风险的替代指标：来自多个随机对照试验的个体患者数据的meta回归分析

The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 8, Issue 8, 672 - 682

背景：

骨矿密度（BMD）作为骨折替代指标的验证可减少未来骨质疏松相关的随机对照注册试验的样本量。本研究旨在确定由双能X线骨密度仪评估的与治疗相关的BMD变化与骨折结局之间的关联，包括BMD变化能解释的骨折风险减少的比例。

方法：

我们对来自多个随机安慰剂对照临床试验的个体患者数据进行汇总分析，纳入了抗骨质疏松药物治疗男性和女性骨质疏松症的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的数据。通过综合每项试验的个体患者数据，我们计算了24个月BMD的平均百分比变化和骨折风险的减少比例，并对治疗相关的BMD变化差异（即阳性药物组减去安慰剂组的变化百分率）与骨折风险降低之间的相关性进行了回归分析。我们还使用患者的个人数据确定了骨密度变化能解释的、由抗骨质疏松药物所减少的骨折比例，并明确了在未来临床试验中要保证减少骨折所需要的BMD变化百分比。

结果：本研究纳入了包含91至779名患者的23项随机、安慰剂对照试验的个体患者数据，分别进行了1至9年的随访，其中包括12项双膦酸盐、一项奥达那替尼、两项激素治疗（一项为马结合雌激素，另一项为马结合雌激素加醋酸甲羟孕酮）、三项PTH受体激动剂、一项地舒单抗以及四项选择性雌激素受体调节剂的临床试验。meta回归揭示了与治疗相关的全髋、股骨颈和腰椎BMD变化分别与椎体骨折（r 0.73，p <0.0001；0.59，p = 0.0005；0.61 ，p = 0.0003），髋部骨折（0.41，p = 0.014；0.41，p = 0.0074；0.34，p = 0.023）和非椎体骨折（0.53， p = 0.0021；0.65，p <0.0001；0.51，p = 0.0019）的减少显著相关。即使最少的全髋BMD 24个月变化即可减少1.42％至3.18％的骨折风险（具体取决于骨折部位）。全髋BMD的变化可解释治疗相关骨折风险降低的44-67％。

结果阐释：本研究显示不同作用机制的抗骨质疏松药物在随机对照研究中带来的BMD变化与骨折的减少密切相关，支持将BMD在未来的抗骨质疏松新药的随机对照试验中作为骨折的替代指标。本研究同时还展示了公开临床试验中个体患者数据的重大的价值。

资助：美国国立卫生研究院基金会。

编译：王覃

四川大学华西医院内分泌代谢科