Endothelial ZEB1 promotes angiogenesis-dependent bone formation and reverses osteoporosis

内皮因子ZEB1促进血管生成依赖性的骨形成并逆转骨质疏松

Nat Commun. 2020 Jan 23;11(1):460. doi: 10.1038/s41467-019-14076-3.

　　摘要：最近对骨代谢调控的研究主要聚焦于H型血管内皮细胞这一特殊亚群上，报道显示H型血管内皮细胞可偶联血管生成和骨形成，但潜在机制有待进一步明确。本研究中，我们发现锌指转录因子ZEB1主要在人和小鼠骨的H型血管内皮细胞中表达。小鼠血管内皮细胞特异性缺失ZEB1会抑制H型血管内皮细胞的血管形成，导致成骨减少。进一步机制研究显示，ZEB1缺失降低了Dll4和Notch1启动子上的组蛋白乙酰化，从而在表观遗传学上抑制Notch信号，而后者是调控骨骼血管生成和成骨的关键途径。ZEB1在骨质疏松小鼠和人类的骨骼肌内皮细胞表达下降；给予Zeb1包装的脂质体，可修复骨质疏松小鼠骨骼内皮细胞受损的Notch活性，从而促进血管生成依赖性成骨，减轻骨质流失。在骨质疏松患者中运用药物逆转ZEB1/Notch低信号，可通过促进血管生成依赖性的骨形成，发挥积极的治疗作用。

编译   沈喜妹  翁芷嫣

福建省糖尿病防治研究院

福建医科大学附属第一医院代谢内分泌科

Osteoclast-mediated bone resorption is controlled by a compensatory network of secreted and membrane-tethered metalloproteinases

破骨细胞介导的骨吸收受分泌型和膜栓系金属蛋白酶组成的的补偿系统调控

Sci Transl Med. 2020;12(529): eaaw6143.

　　背景：有研究显示，患有骨质疏松症的人类以及组织蛋白酶K(CTSK)基因敲除的小鼠仍能完成骨骼重塑；补偿性蛋白水解酶系统在CTSK失效时上调。

　　目的：本研究旨在探讨分泌型金属蛋白酶Mmp9和膜栓系金属蛋白酶Mmp14在调节破骨细胞功能中的相关作用及其靶向性对骨稳态的生理和病理影响。

　　方案、设计及实验对象：(i)对小鼠巨噬细胞向破骨细胞转化过程中发生的基因表达变化进行无偏转录分析，监测Mmp表达的变化。(ii)制备Mmp9/Mmp14双基因敲除(DKO)小鼠破骨细胞，比较野生型和突变型破骨细胞吸收坑面积。(iii)监测野生型、Mmp9−/−、Mmp14△M/△M和DKO破骨细胞I型胶原交联C端肽(ICTP)；测量在单独使用抗Mmp9、抗Mmp14功能阻断抗体和联合使用阻断抗体三种情况下人破骨细胞吸收坑面积。(iv)将甲状旁腺激素(PTH)注入野生型和DKO小鼠的颅骨区，比较头颅CT和吸收坑数量；对雌性DKO和对照组小鼠进行卵巢切除术(OVX)，比较股骨CT和血清CTX-I。

　　结果：(i)体内外小鼠破骨细胞选择性表达的Mmp谱：巨噬细胞向破骨细胞转化过程中Mmp表达的变化主要局限于Mmp9和Mmp14。(ii)Mmp9/Mmp14在调控小鼠破骨细胞的骨吸收和I型胶原溶解中的协同作用：与突变型相比，野生型Mmp9和Mmp14可完全修复DKO小鼠破骨细胞吸收坑(P<0.01)；与对照组相比，Mmp9靶向或Mmp14靶向破骨细胞的可溶性ICTP片段保持不变，而DKO小鼠破骨细胞明显缺乏胶原溶解活性(P<0.01)。(iii)Mmp9和Mmp14双重阻滞剂在调节人破骨细胞依赖性骨吸收中的效用：人破骨细胞在抗Mmp9或抗Mmp14功能阻断抗体的存在下骨吸收活跃(P<0.01)，当联合使用阻断抗体时，骨吸收被显著抑制(P<0.01)。(iv)Mmp9/Mmp14在体内生理性和病理性骨吸收过程中调控小鼠破骨细胞依赖性骨吸收的协同作用：PTH在野生型小鼠的颅骨中引起显著的骨侵蚀(P<0.01)，但在DKO小鼠中几乎没有骨吸收；对照组小鼠去势后表现出明显的骨丢失(P<0.01)，DKO小鼠表现出保骨表型。

　　结论：Mmp9和Mmp14的双重靶向抑制了小鼠破骨细胞体内外吸收活性和人破骨细胞的体外吸收活性，Mmp9/Mmp14轴有希望成为治疗骨损耗疾病的潜在靶点。

 编译   阚全娥  袁家楠

郑州大学人民医院 河南大学人民医院

河南省人民医院内分泌科