FGFR3 deficiency enhances CXCL12-dependent chemotaxis of macrophages via upregulating CXCR7 and aggravates joint destruction in mice

FGFR3缺失上调CXCR7增强CXCL12依赖性的巨噬细胞趋化作用加重小鼠关节损伤

Ann Rheum Dis.2020 01 ;79(1):112-122.

　　目的：本研究旨在探讨FGFR3在巨噬细胞中的作用机制，及其生物学行为对骨关节炎病理的作用。

　　方法：获取了骨髓细胞FGFR3基因条件性敲除（R3cKO）的小鼠。监测小鼠在不同年龄阶段的步态行为; 通过数字放射成像和μCT评估自发性滑膜关节破坏; 通过组织学分析来确定关节软骨和滑膜炎的变化; 通过免疫染色和单核细胞转运试验测定滑膜中巨噬细胞的募集; 在对照组和FGFR3基因缺失的巨噬细胞上分别进行RNA序列分析，蛋白质印迹和趋化性试验; 分别对非骨性关节炎和骨性关节炎患者的外周血细胞进行检测; 用抗CXCR7的中和抗体干预小鼠，以观察CXCR7在关节炎中的作用。

　　结果：与对照组相比，R3cKO小鼠在第13月龄时出现了多个滑膜关节自发性软骨破坏。此外，在9月龄R3cKO小鼠未出现关节软骨未严重破坏时，就已观察到滑膜炎和巨噬细胞集聚。在DMM小鼠模型中，FGFR3缺失的骨髓细胞也加重了关节损伤。在机制方面，FGFR3缺失加强巨噬细胞趋化作用，部分是通过活化NF-κB/ CXCR7通路实现的；抑制CXCR7可以显著逆转FGFR3缺乏的巨噬细胞趋化作用并且改善R3cKO小鼠的关节炎表型。

　　结论：本研究明确了FGFR3对滑膜巨噬细胞的募集及其在滑膜炎中的作用，为炎症相关关节炎的病理机制提供了新视野。

编译 杨雅 陈以发

南昌大学第二附属医院内分泌代谢科

Mechanical sensing protein PIEZO1 regulates bone homeostasis via osteoblast-osteoclast crosstalk.

机械感应蛋白PIEZO1通过成骨细胞-破骨细胞串扰调节骨稳态。

[J] .Nat Commun, 2020, 11: 282.

　　背景：Wolff定律和骨生理学的犹他范式指出，骨骼结构可以适应机械负荷。这些模型预测了将机械力引起的应变与骨骼重塑联系起来的机械稳定器的存在。机械负荷可以调节骨形成与吸收之间的平衡，协调骨骼重塑。而机械感应蛋白Piezo1可以感知各种机械应力，但它是否可以响应机械负荷来调节骨骼重塑还尚未清楚。

　　目的：旨在从基因表达、机械水平等方面探讨Piezo1与骨量减少和自发性骨折之间的联系，进一步了解并开发针对性治疗骨质疏松症的靶向治疗方法。

　　方案：将Piezo1^fl/fl 小鼠与Prx1^Cre小鼠杂交，生成Piezo1敲除小鼠模型，检测小鼠的基因表达与机械负荷情况。

　　结果：成骨细胞中的Piezo1是必需的，以感测机械负荷并通过调节破骨细胞的数量和吸收活性来调节骨量。成骨细胞中的Piezo1缺乏可导致骨量减少和自发性骨折、骨吸收增加。破骨细胞Piezo1缺乏不影响骨量。此外，Piezo1缺陷小鼠对后肢卸载引起的进一步骨丢失和骨吸收具有抵抗力，表明Piezo1可以响应机械力而影响成骨细胞-破骨细胞串扰。在机械水平上，响应机械负荷，成骨细胞中的Piezo1控制II型和IX型胶原的YAP依赖性表达。反过来，这些胶原同工型调节破骨细胞分化。

　　结论：PIEZO1在成骨细胞中通过感知机械负荷来充当骨骼重塑的调节剂，通过成骨细胞-破骨细胞串扰调节骨稳态。

编译 刘家明

南昌大学第一附属医院骨科