ATRAID regulates the action of nitrogen-containing bisphosphonates on bone

ATRAID调节含氮二膦酸盐对骨的作用

Sci Transl Med, 2020, 20;12(544):eaav9166.

　　背景：含氮二膦酸盐（N-BPs）如阿仑膦酸盐是累及骨的疾病中应用最广泛的药物，每年约有200,000,000例处方。近年来，N-BPs的广泛使用受到罕见但具创伤性的副作用——非典型性股骨骨折（AFF）和下颌骨坏死(ONJ)的挑战。N-BPs结合并阻止法尼基二磷酸的合成，导致蛋白异戊烯化障碍。然而N-BPs是否还通过其它细胞因子发挥药理作用目前所知甚少。

　　目的：本研究旨在探索介导N-BPs发挥药理作用的关键细胞因子。

　　方法：我们通过细胞和病人体内的基因组学探寻介导N-BPs发挥药理作用的关键基因，并且研究该基因功能缺失对阿仑膦酸钠介导的蛋白异戊烯化功能的影响。建议靶基因缺失小鼠模型，观察该模型对阿仑膦酸盐治疗绝经后骨质疏松模型及老年性（高龄）骨质疏松模型的功能影响。使用N-BPs后出现AFF及ONJ的病例进行外泌体测序。

　　结果：我们的研究发现了鲜为人知的基因ATRAID。ATRAID功能缺失导致对N-BPs介导的细胞失活功能的选择性缺失和对阿仑膦酸盐介导的蛋白异戊烯化作用的阻断。ATRAID是阿仑膦酸盐抑制破骨细胞功能的必需蛋白。ATRAID基因缺失小鼠在绝经后骨质疏松模型及老年性（高龄）骨质疏松模型对阿仑膦酸盐的治疗反应受损。最后，我们对使用N-BPs后出现AFF及ONJ的病例进行外泌体测序，发现ATRAID 是三个基因中包含ONJ或者AFF病例罕见的非同义编码变异体的基因，此基因在使用N-BPs治疗效果差的病例中亦差异表达。

　　结论：我们证实了病人ATRAID表达差异与细胞对N-BPs的敏感性不同有关。我们的研究结果对阐明N-BPs的作用机制起到关键性作用，这可能可以解释不同人群对N-BPs反应差异的机制。

编译   崔蓉蓉

国家代谢性疾病临床医学研究中心

中南大学代谢内分泌研究所

中南大学湘雅二医院代谢内分泌科