作者：曹洋嘉 张浩 章振林

单位：上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病科，骨代谢疾病与遗传研究室

摘要：成骨不全是一组单基因突变引起的骨脆性增加的遗传性骨病，主要特征为反复骨折和骨畸形。该病有多种致病基因且表型庞杂。本文就成骨不全的临床表现及遗传学进展进行综述，试图归纳出表型与致病基因间的关系。

关键词：成骨不全；临床表现；分型；分子遗传

成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)是一组由单基因突变引起的遗传性骨病，国外的发病率为1/15 000~1/20 000，而中国尚无相关数据。其典型特点为脆性骨折，矮小，骨骼畸形等；多伴有结缔组织的异常，如关节韧带松弛，蓝色或灰色巩膜，牙本质发育不良，听力障碍等，其中频繁的脆性骨折，低骨密度和阳性家族史是患者最为重要的临床特征。影像学表现包括颅骨缝间骨、颅面骨发育不全、椎体多发楔形变、骨皮质纤细和骨畸形等。OI多于儿童时期起病，青春期后骨折次数会逐渐减少，但产后或更年期后骨折频率又会增加。

OI多由Ⅰ型胶原的合成或分泌异常导致。Ⅰ型胶原是骨细胞外基质中含量最丰富的蛋白，它由2条α1链和1条α2链组成三螺旋结构。超过80%的OI是由编码α1链的COL1A1或编码α2链的COL1A2突变所致。而Ⅰ型原胶原蛋白的折叠和分泌异常往往是常染色体隐性遗传OI的发病原因。

OI表型多变，即使同基因同位点突变的同家系患者也可能呈现出差异较大的临床表型，且并非所有患者都会有骨骼外表型。蓝巩膜往往出现在由COL1A1或COL1A2突变导致的显性OI患者中，且巩膜颜色可能随年龄增大而变浅。我国由COL1A1或COL1A2突变导致的显性OI患者中，54%有家族史，蓝巩膜发生率为80.3%，32.8%的患者涉及牙本质发育不良，包括易脱落，易磨损，颜色异常(质黄或脆性乳白牙)。听力障碍多为混合型，随年龄呈渐进性发展，青年中以传导性听力障碍更为多见。关节松弛发生率高达66%~70%。此外心瓣膜疾病在OI中也较为常见。

所提出的传统四型，将Ⅴ型OI增加为新的临床分型；这种分类试图从OI临床表型和严重度入手，将表型庞杂的OI特征进行系统性的分类和描述(表 1)。当脱离遗传分析时，临床分型能够便于迅速区别患者的严重程度和表型特征。因而不同致病基因所致的OI表型都可归入其中。近年来随着遗传学的发展，迄今已发现20个引起OI的致病基因(http://www.le.ac.uk/genetics/collagen/)。为了精确OI的分类，推动基因靶向治疗的研究，学者们提出根据致病基因对疾病分型(表 2)，目前OI的细分仍在讨论中。

引起OI突变的基因种类繁多，将来会有更多相关基因被纳入分类标准，本文归纳出根据目前分子诊断不同致病基因进行分类的不同OI表型，供临床医生鉴别诊断与评估治疗。

Ⅰ~Ⅳ型

COL1A1或COL1A2不同位点突变，使Ⅰ型胶原的合成数量或结构缺陷所致，目前已报道了1 971种 COL1A1和1 037种 COL1A2的突变(https://oi.gene.le.ac.uk，2018年5月21日访问)。

Ⅰ型和Ⅲ型OI患者中 COL1A1突变比COL1A2突变更为频繁。多数Ⅰ型OI是由于编码α1链的COL1A1的终止密码子提前，使正常功能的Ⅰ型胶原合成数目减少。Ⅱ、Ⅳ型多是由于Ⅰ型胶原的α1链上单个碱基的突变导致甘氨酸(glycine, Gly)被其他氨基酸替换所致，Gly占氨基酸总数的1/3，它的固定位置限制了三螺旋结构；不同位置的Gly替换会导致轻微乃至严重致死等不同表型产生。由于构成Ⅰ型胶原的α2链比α1链少一条，发生在α2(Ⅰ)链 COL1A2的突变往往要比发生在α1(Ⅰ)链 COL1A1相类似突变的表型温和。

Ⅴ型

2012年，一系列报道证实，所有Ⅴ型患者均由IFITM5的5′-UTR中的杂合突变(c, -14C＞T)引起。IFITM5编码干扰素诱导的跨膜蛋白5(bone-restricted ifitm-like protein，BRIL)，是一种在成骨细胞矿化过程中富集的跨膜蛋白，其具体功能尚不明确，它虽不直接参与Ⅰ型胶原的形成，但骨基质的超高度矿化对胶原形成产生影响。

Ⅵ型

Ⅵ型患者呈3型或4型临床表现。相较于其他隐性OI，该型患者骨折和畸形出现的时间较晚。2011年，Becker等确定了SERPINF1突变为该型OI的原因。SERPINF1编码色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)在骨组织中积聚在细胞外基质，与Ⅰ型胶原高度亲和并在骨形成活跃区的成骨细胞上高表达，对骨的血管生成及基质重塑具有重要作用，且PEDF可抑制破骨细胞分化，通过骨保护蛋白(osteoprotegerin，OPG)/核因子-κβ受体活化因子(receptor-activator of nuclear factor kappa beta，RANK)/核因子-κβ受体活化因子配体(receptor-activator of nuclear factor kappa beta ligand，RANKL)通路抑制骨吸收。

Ⅵ型患者的血清PEDF水平相比其他类型OI及正常人群显著降低(＜0.3 ng/L)，目前，检测血清PEDF的水平也是Ⅵ型OI的辅助诊断方法。

Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ型

CRTAP、LEPRE1(P3H1)和PPIB突变分别是导致Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ型OI的原因，它们编码的蛋白在内质网上以1:1:1的比例形成胶原脯氨酰3-羟化复合物，共同参与Ⅰ型胶原翻译后修饰。该复合体不仅负责α1链的986位脯氨酸残基的3-羟基化，而且还具有脯氨酰顺反异构酶的活性和分子伴侣作用，突变缺失会导致Ⅰ型胶原螺旋折叠的延迟，影响骨的矿化和重塑。

Ⅹ、Ⅺ型OI与Bruck综合征

Ⅹ型和Ⅺ型OI分别由编码具有分子伴侣活性的SERPINH1和FKBP10突变所致。SERPINH1编码的HSP47和FKBP10编码FKBP65，作为一个复合体共同定位于内质网。这两种蛋白相互作用，但具体机制尚不明确。HSP47和FKBP65首先协助前胶原蛋白在ER中的组装，然后协助三螺旋分子运送到高尔基体。因此，HSP47或FKBP65的缺失会导致胶原蛋白从内质网运往高尔基体的过程受阻，使不成熟的Ⅰ型原胶原蛋白大量堆积在囊泡中。

2010年Helena等首次发现了SERPINH1突变患者，表现为临床3型，伴有颅面部发育异常、肌力下降和音调尖厉。

FKBP65具有脯氨酰顺反异构酶活性和伴侣功能，能够参与Ⅰ型胶原α1链端肽的赖氨酸羟基化，影响胶原交联。FKBP10突变个体有显著的表型多样性，常将其归纳为临床3型OI或Bruck Ⅰ型综合征，目前基因型与表型的关系尚不清楚。

1897年，Bruck首次描述了一种脆性骨折伴关节挛缩的病症，被命名为Bruck综合征；根据突变基因的不同，Bruck综合征被分为两型，在表型上并不能直接区分。Ⅰ型由FKBP10突变引起，Ⅱ型由PLOD2突变引起。Bruck综合征的主要特征包括脆性骨折、先天性关节挛缩、骨质疏松及脊柱侧弯，少数伴有髋臼突出。患者关节挛缩多涉及大关节, 以膝、肘多见；而PLOD2突变患者趾指关节的挛缩似乎更为常见。PLOD2编码的赖氨酰羟化酶能够羟化Ⅰ型胶原三螺旋主链外的赖氨酰残基，这对骨组织中成熟胶原分子间的交联至关重要。

Ⅻ型

2010年Lapunzina等首次报道了一例埃及儿童sp7基因碱基缺失所致OI，该患者表型特点符合4型OI。

sp7编码的Osterix是一种锌指结构转录因子，是参与骨形成不可缺少的部分，Osterix缺失的小鼠体内成骨细胞标志物的表达降低，包括COL1A1，骨唾液酸蛋白和骨钙素；且膜内成骨与软骨内成骨皆受影响。

ⅩⅢ型

BMP1为该型致病基因。BMP1同时编码BMP1蛋白和mTLD，它们都能切割原Ⅰ型胶原链的羧基末端前肽，这是使成熟胶原聚合成原纤维的重要步骤。该型患者表现为临床3型。目前报道的显著特征是大多伴有骨密度的增加。

ⅩⅣ型

目前全球报道的突变患者仅24位，该型主要表现为临床3型。TMEM38B编码一种广泛表达的一价阳离子通道蛋白TRIC-B，能够参与细胞内钙离子从内质网和肌质网中释放的微调节，对包括成骨细胞的多种细胞的分化和增殖十分重要。

ⅩⅤ型

Keupp等2013年首次报道了5个纯合WNT1突变以及1个杂合突变家系，分别引起OI和早发性骨质疏松。这些纯合突变患者多表现为临床3型。WNT1基因最早被发现涉及神经系统, 但目前仅发现少数伴有神经症状的OI病例，国内报道的四例患者皆未发现神经认知异常。

WNT1是在成骨细胞中诱导WNT信号传导的LRP5配体之一，通过激活LRP5介导的b-连环蛋白信号传导来调节成骨细胞的分化与骨形成。

ⅩⅥ型

该型患者目前仅报道了2例。该型OI纯合突变患者都表现为宫内致死或围产期致死；杂合突变患者表现出轻微的1型症状。

CREB3L1编码的旧星形细胞诱导物(old astrocyte specifically-induced substanc，OASIS)通过COL1A1启动子区域中UPRE样序列激活COL1A1的转录并促进基质蛋白的分泌，同时，OASIS可调节骨血管生成，对于骨形成也至关重要。OASIS在胰腺β细胞、神经胶质细胞与肠杯状细胞中示有特异性高表达，但目前尚未发现患者这些组织的异常，可能与其寿命过短有关。

ⅩⅦ型

2015年，Mendoza-Londono等报道了2例SPARC突变所致的OI，都呈现3型OI表型，其中1例患者出现了围产期的脑室内出血，与SPARC在血管的异常表达有关。

在骨骼中，SPARC在成骨细胞中表达为骨黏连蛋白，介导Ⅰ型胶原和羟磷灰石的结合，并刺激和调节其他基质蛋白和血管的生成。

Cole-Carpenter综合征(CCS)

由P4HB和SEC24D突变所致的OI分别被称为CCS Ⅰ型和Ⅱ型。其中Ⅰ型仅报道了3例，具有频繁骨折，颅缝早闭，进行性突眼，前额突出及脑积水的特征。而SEC24D突变导致的隐性OI目前仅4例，类似于Ⅰ型CCS的面部特征，该型患者具有大头畸形，前额突出，眼睑裂下斜，宽眼距，面中部发育不良，小颌畸形，前囟晚闭等颅骨骨化障碍的表现，但患者没有脑积水，神经系统正常。

SEC24D是COPII复合物的组成部分，负责介导原胶原蛋白等分泌蛋白从ER的输出。

P4HB编码蛋白质二硫键异构酶(protein disulfide isomerase，PDI)的一个亚基，有助于新生二硫键的正确形成，是蛋白质折叠的关键酶。PDI在前胶原Ⅰ型的翻译后修饰中具有重要功能。另外，ER应激增加也是P4HB突变的突出特征。ER应激可能会促使编码Ⅰ型胶原的基因突变，并导致成骨细胞凋亡，骨形成不良。

伴X-显性与隐性遗传OI

2013年van Dijk等首次报道了5个家庭的伴X显性遗传的早发性骨质疏松症由PLS3突变引起。患者仅有1型表现，但无蓝巩膜。由于X显性遗传的特点，该型患者男性居多，携带突变的男性通常比女性受到更加严重的影响, 而杂合突变的女性患者症状轻且表型多变。

PLS3编码蛋白质Plastin3，广泛表达在实质组织中，参与细胞骨架的重塑。在骨中，Plastin3被认为是骨细胞机械感应装置的一部分，通过释放和接受信号以控制骨基质的产生和矿化。然而，PLS3突变导致骨质疏松的发病机制尚未有定论。

以往报道的MBTPS2突变均与皮肤相关的综合征有关。但2016年报道的2例由MBTPS2突变引起的伴X隐性遗传OI并无皮肤异常，他们的骨骼表型属于3或4型。

MBTPS2编码S2P，对膜内蛋白水解的调节至关重要。S2P跨越高尔基体膜，负责调节在ER应激时包括OASIS等蛋白从ER的转运。目前涉及骨发育的膜内蛋白水解调节途径与胶原翻译后修饰和交联的关系尚不清楚。但具有S2P异常的成骨细胞具有分化缺陷，并且Ⅰ型胶原赖氨酸残基的羟化不足，导致胶原无法正常交联。

近年来，越来越多的基因被发现与OI有关，OI发病机制的研究是目前的热点。这些基因及致病机制的研究有助于科研工作者发现代谢性骨病新的治疗途径。目前仍有很多患者没有检测出已知基因的突变，胶原代谢途径也尚未被完整阐述。OI表型与基因间的关系，以及如何治疗各种类型的OI也是目前亟待解决的问题。随着各项科学技术的发展，相信不久的将来，OI的分子遗传机制及治疗的研究会有更多突破性的进展。