作者：宋桉¹ 刘书中² 王鸥¹

单位：

1、中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 卫生健康委员会内分泌重点实验室

2、中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院骨科

摘要：妊娠并发原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)相关报道目前在我国较为罕见，常因其初期缺乏典型临床表现而容易出现漏诊、误诊，导致母儿并发症及死亡率增加，且目前尚无明确诊疗指南或共识。本文就妊娠并发PHPT的相关研究进行综述。

关键词：原发性甲状旁腺功能亢进症；妊娠；临床表现

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)简称原发性甲旁亢，是由于甲状旁腺原发异常合成过多甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)所致的一组临床症候群，主要包括高钙血症、肾结石、尿磷排泄增加、以皮质骨为主的骨吸收增加等。PHPT患病率在西方国家内分泌疾病中居第3位，其在总体人群中的患病率约为0.15%~1.4%。其中女性发病率高于男性，其中绝经后妇女为女性患者主体，育龄期妇女约占25%，而真正于妊娠期间发病的PHPT较为罕见。自1931年Hunter首次报道妊娠并发PHPT病例以来，至2000年共计报道妊娠并发PHPT的病例145例，而2000年至今，随着对该病认识的逐渐深入，共有约190例妊娠期间诊断PHPT的相关报道。但因近年来无症状PHPT患者的比例显著增加，且妊娠期间PHPT在诊断上存在一定困难，其诊断依据与治疗模式有待进一步深入探讨。妊娠并发PHPT是目前临床诊治的难点，尚无统一指南或共识。本文就妊娠并发PHPT的临床特征、诊疗方法进行综述。

高钙血症是PHPT最经典的生化改变之一，但是血钙水平的升高在孕期常不易被发现，这与妊娠这一特殊生理时期的钙稳态改变有关，女性妊娠期间整体钙代谢情况可发生较大变化。

妊娠期血钙水平及其影响因素

妊娠期间钙从母体经胎盘向胎儿转移是其整体骨及矿盐代谢变化的始动因素。Kovacs等发现妊娠期胎儿的钙需求总量约为30 g，平均每日需要从母体获得约100~150 mg钙，但在妊娠各期胎儿获得矿物质的速度并不恒定，其中80%的需求量出现在孕晚期，而最后的6周内，钙转移可达300~350 mg/d。妊娠晚期胎儿对钙的需求量占母亲血钙的5%~10%，这意味着胎儿对钙的需求有可能导致母体的低钙血症发生。为适应上述需求，母体的骨及矿盐代谢状态在妊娠期会发生以下变化：(1)妊娠期间肠钙吸收增加：目前已通过钙同位素(⁴⁸Ca，⁴⁴Ca，⁴²Ca)研究证实，人类母体肠钙吸收在孕12周时可较非孕期增加一倍，动物实验结果与之类似，肠钙吸收在孕中期较孕前期约增加一倍。妊娠早期肠道钙吸收的增加，可使母体骨骼在妊娠晚期较高的钙需求量之前即开始钙的储存。(2)妊娠期间骨转换水平改变：骨组织是体内最大的钙磷库，妊娠期母体为了给胎儿提供足够的钙磷，不仅肠道钙磷吸收增加，必要时也需要动员骨组织中的矿盐。Black等在10名女性(平均年龄30岁)中观察了妊娠前后的骨转换指标，发现妊娠期间反映骨吸收(尿游离吡啶啉、尿游离脱氧吡啶啉、尿1型胶原交联N-末端肽)和骨形成(血清1型胶原N-端前肽、血清骨碱性磷酸酶)的各项生化标志物持续升高，并于妊娠晚期达到峰值；Dahlman等监测了23名健康女性妊娠期血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平，也发现妊娠期间血ALP水平逐渐增高，孕34周时高于正常上限，孕38周可达到峰值407.9 U/L。上述研究结果提示妊娠期间母体骨重建速率增加，骨转换加快。此外，妊娠期血清白蛋白水平下降，妊娠期肾小球滤过率的上升和血容量增加将导致生理性血液稀释，以上因素均可导致血清白蛋白水平下降、白蛋白结合钙水平下降，进一步导致孕妇血清总钙水平的降低，此时计算白蛋白校正钙或测定离子钙水平能够更准确地反映母体血钙水平。

妊娠期尿钙水平及影响因素

由于妊娠期肾小球滤过率的增加及肠道对钙吸收的增加，可导致孕期尿钙增加。大部分研究发现孕晚期尿钙水平较早期进一步升高，并且与肠钙吸收的增加相平行。Ritchie等对14名营养良好的健康女性进行了纵向观察，发现肠钙吸收率从妊娠前的(32.9±9.1)%逐渐上升至妊娠晚期的(53.8±11.3)%，同时尿钙水平从妊娠前的(4.32±2.20)mmol/d增加至孕中晚期的(6.21±3.72)mmol/d，而产后2月尿钙可降至(1.87±1.22) mmol/d(P＜0.001)。但Vargas等在另一项纵向研究(n=11)中观察到，虽然孕早期尿钙水平的增加与该时期肠钙吸收增加相对应，但孕晚期的24 h尿钙水平较孕早期下降22%，分别为(216±42)和(277±43)mg/d(P＜0.05)，可能与该组研究对象的钙(约470 mg/d)及维生素D(约2~2.6 μg/d)摄入偏低及孕晚期胎儿钙需求量明显增加密切相关。

妊娠期PTH水平及其影响因素

PTH在非妊娠哺乳时期是人类体内主要的钙调激素之一，但在妊娠期，其变化水平在不同特征人群中却并不一致。来自丹麦的Moller等在一项纵向研究中纳入了92名妊娠女性(其中18名于妊娠期间失随访)和52名年龄匹配的非妊娠期女性，于妊娠前、妊娠后每3个月和产后2、16、36周监测血PTH水平，结果显示在妊娠期和分娩后2周，妊娠组PTH水平显著低于妊娠前水平(P＜0.001)，并低于对照组水平(P＜0.01)；而分娩后PTH水平开始逐渐增加，并在产后9个月时高于对照组(P＜0.001)。其他在北美、欧洲等饮食钙和维生素D摄入相对充足地区进行的横断面及纵向研究也显示血PTH在妊娠期间可被抑制在正常范围下限甚至低于正常值，其中一部分研究发现妊娠结束时血PTH水平可维持于上述被抑制水平或升至正常中值水平。而针对亚洲和非洲孕妇的几项队列研究发现，该地区人群血PTH水平在妊娠期间并未显著下降，部分孕妇反而升至正常水平以上。针对不同人群的不同结果，推测上述差异可能与亚洲、非洲女性维生素D或钙的摄入较少，而膳食纤维摄入含量较高(影响肠道钙吸收)的饮食习惯相关，低钙摄入可能导致继发性甲状旁腺功能亢进。

PHPT的经典临床表现包括骨骼系统、泌尿系统受累以及高钙血症相关的一系列症状等，而高钙血症相关表现与妊娠生理反应常难以区分，从而加大了孕期PHPT的诊断难度。Carella等统计分析的70例妊娠合并PHPT的患者中，23%的患者无典型临床表现。妊娠期PHPT患者的临床表现一方面与PHPT相关，其严重程度可从轻度、非特异性不适表现，逐步发展到各器官钙稳态失衡所引起的病理改变，包括骨骼系统受累(如骨痛、骨量减少、骨质疏松、病理性骨折等)、泌尿系统症状(如多尿、肾结石、肾钙化等)、高钙血症相关胃肠道症状(如恶心、呕吐、消化道溃疡、便秘、胰腺炎等)；另一方面则与妊娠期母体及胎儿/新生儿并发症密切相关，如妊娠剧吐、妊高症、先兆子痫、新生儿低钙抽搐、甚至妊娠终止等。

PHPT相关临床表现

骨骼症状：包括骨痛、骨量减少、骨质疏松、病理性骨折等，其发生机制与PTH刺激破骨细胞诱发溶骨性改变、加速骨吸收相关。Carella等通过对既往70例病例临床特点的分析，观察到骨骼受累的比例为19%，与同龄非孕期PHPT患者之间无统计学差异，但作者并未对骨骼受累形式进行详细分类或提出明确诊断依据。由于部分患者缺少典型临床表现，并且妊娠期间骨骼症状的影像学评估受到限制，因此其发病率可能会被低估。关于妊娠期PHPT患者骨折发生情况仅有较为罕见的病例报告，Negishi等报道了一位PHPT患者于孕31周时不慎跌倒后发生双侧股骨颈骨折的病例，Kalender等也报道过一例PHPT患者产后20天发生双侧股骨颈脆性骨折的案例，两例股骨颈骨折患者的均依靠髋关节X线片确诊。

泌尿系统症状：结石是妊娠合并PHPT最为常见的泌尿系统受累表现，其发生率可达24%~ 36%，显著高于正常妊娠人群发病率(0.02%~ 0.5%)；其次分别为尿路感染及肾盂肾炎，其发病率高于正常妊娠人群的1.97%。泌尿系结石的发生机制可能与PHPT高钙尿症所致的肾钙质沉着症有关。如前所述，正常妊娠期本身也可导致尿钙排泄增多，可能会进一步增加PHPT患者泌尿系结石的发生风险，同时，妊娠导致的尿钙水平增高及泌尿系结石风险增加亦可掩盖PHPT的诊断。

高钙血症相关症状：(1)胃肠道症状：Carella等回顾性分析了既往70例妊娠期PHPT病例，研究发现其血钙普遍升高，36%的患者出现恶心、呕吐及纳差表现。(2)高钙危象：是妊娠合并PHPT最为严重的并发症之一，常发生于妊娠晚期或分娩后，其表现为血钙大于14 mg/dL时出现恶心、呕吐、肌无力及神经系统症状，并可迅速导致患者昏迷甚至死亡。钙经由胎盘向胎儿转移是妊娠期平衡高钙血症状态的重要机制，但分娩后这一机制的突然停止易造成血钙浓度升高，而哺乳期甲状旁腺激素相关蛋白水平的升高可能加剧这一情况，从而易引发高钙危象。Croom等报道了6例孕期高钙危象患者，其中3例发生于孕期，另外3例于产后即刻出现，6例患者其中发生2例母亲死亡、2例婴儿死亡及2例新生儿惊厥。此外，Carella等报道一例出现高钙血症危象的孕期PHPT患者，其首发症状为持续哮喘状态，虽然高钙血症与气道高反应性疾病无直接相关性，但高钙血症可引发机体脱水，从而导致黏液堵塞，哮喘加剧，因此应充分警惕呼吸道症状与高钙血症危象间的联系。(3)急性胰腺炎：文献报道孕期PHPT患者急性胰腺炎发病率可高达7%~13%，明显高于非妊娠PHPT患者的胰腺炎发生率(1%~2%)，也显著高于正常妊娠状态时急性胰腺炎的发病率(0.02%~0.1%)。病因方面，Richa等总结了7篇病案报道，发现PHPT孕妇患急性胰腺炎的风险与其重度高钙血症关系密切。

妊娠相关并发症

妊娠剧吐：正常人群中70%~80%的孕妇都会出现伴有或不伴有呕吐的恶心症状，一般此症状于孕期4~5周开始出现，持续至孕12周或之后，而其中0.3%~1.5%的孕妇会出现妊娠剧吐。妊娠剧吐和高钙血症所致消化道症状的发病机制不同，但由于临床表现类似，常掩盖由PHPT所致的胃肠道症状。Yilmaz等报道了一例22岁女性(G2P1)两次因“妊娠剧吐”住院治疗，第3次入院时完善血钙等检查发现严重高钙血症(血钙4.4 mmol/L)，后进一步诊断为PHPT。

先兆子痫：也是妊娠期PHPT患者严重并发症之一。2013年Abalos等对2002－2010年间40个国家近3900万名妊娠女性的统计结果显示，先兆子痫在全部妊娠女性中的发病率约为4.6%(95%可信区间2.7%~8.2%)。而Schnatz等回顾性分析了16例孕期PHPT患者，其中3例(18.8%)出现先兆子痫。也有文献报道称25%的PHPT患者可出现妊高症或先兆子痫，较非PHPT妊娠女性相比，其发病率明显升高。Hultin等回顾性分析了30例分娩前至少5年得以诊治的PHPT患者和52例分娩前至少2年得以诊治的PHPT患者，其先兆子痫的发病率均明显高于对照组(P＜0.01)，2年组OR＝6.89(95% CI: 2.30~20.58)，5年组OR＝10.76(95% CI:2.78~ 41.61)，这说明PHPT病史应被视为出现先兆子痫的危险因素之一。

妊娠结局及胎儿/新生儿并发症

妊娠期未接受治疗的PHPT妇女，其胎儿/新生儿出现并发症比例高达80%，主要包括妊娠失败(流产/死产)、新生儿低钙血症，其他并发症如宫内发育迟缓和低出生体重等。

目前国内尚无妊娠并发PHPT病理类型比例相关统计，西方国家数据显示单个甲状旁腺腺瘤仍是最常见的病理类型，约占80%~85%。其余类型包括增生(10%~15%)、非典型腺瘤(2%~3%)以及甲状旁腺腺癌(＜1%)，目前仅有少数妊娠期甲状旁腺癌的文献报道，暂无病理类型与疾病严重程度及妊娠结局相关性的相关研究。

PHPT需根据病史、骨骼病变、泌尿系统结石和高钙血症等临床表现，以及高钙血症和高PTH血症并存等临床特征而做出定性诊断。由于PHPT临床表现易与妊娠生理反应相混淆，妊娠期间血PTH和血总钙的生理浓度下降，且目前临床医师对妊娠合并PHPT认识仍不足，因此临床评估PHPT受到一定程度的限制，容易导致漏诊或延迟诊断。在Norman等的研究中，高达50%的孕妇未能在孕期确诊PHPT，该结果与Hirsch等的研究(n=74)一致，有相当比例患者即使在妊娠期发现高钙血症也并未积极接受随访及诊治，文献报道从首次发现高钙血症到检测PTH的平均间隔(43.3±51.5)个月(中位数20个月)，43.7%女性在分娩后得以诊断。在妊娠妇女中，PTH水平升高的同时血清校正钙或离子钙水平升高均提示PHPT的初步诊断，有学者建议由于发病年龄较早，同时还需要筛查是否存在家族性PHPT，如家族性低尿钙高钙血症、多发性内分泌肿瘤综合征等。

明确定性诊断后，需进一步定位病变的甲状旁腺。孕期需要避免X线检查、计算机断层扫描和核医学等相关检查，因而增加了该时期PHPT定位诊断的难度，而甲状旁腺超声成为定位甲状旁腺病变最重要的工具。Untch等发现超声在甲状旁腺腺瘤定位中的敏感性可达87%，但病变大小、位置、单发或多发病灶、是否存在甲状腺结节等均可影响超声定位的准确性，且实际操作时的准确程度高度依赖于操作者的临床经验。目前针对非妊娠PHPT患者，为提高诊断的准确性，必要时可行超声引导下可疑病变的细针抽吸活检(fine-needle aspiration，FNA)，其特异性达95%和敏感性达91%。但目前暂时还没有关于妊娠合并PHPT患者行FNA及穿刺物PTH浓度的相关研究，笔者考虑或与妊娠期间完成本项操作所需承担的风险较大有关。

妊娠期间PHPT的处理较为困难，尚无成熟的临床指南或共识，需要考虑到患者的症状、高钙血症的严重程度、孕周和各种治疗的风险及获益，给予个体化的处理方案。需要注意的是，由于妊娠期的生理特殊性，不少常规治疗PHPT药物的临床使用受到了很大限制，这也增加了妊娠并发PHPT管理的难度。

补液及密切监测

轻症PHPT患者可采用保守治疗。静脉或口服补液无论是否联合利尿治疗，均为第一线治疗选择。需要对孕产妇和胎儿进行密切监测，警惕临床症状及生化指标的进展。

药物治疗

降钙素：由甲状腺滤泡旁细胞分泌，通过直接抑制破骨细胞活性来降低血钙水平。尽管降钙素不会通过胎盘，且降低血钙的作用效果较快，但持续应用降钙素会导致母体轻微的骨吸收抑制，且存在“逸脱”效应。Krysiak等报道了1例35岁女性妊娠期间使用降钙素治疗而未出现不良胎儿结局，但由于目前仍然缺乏孕妇使用的安全性数据，且治疗效果有限，降钙素并未作为孕期PHPT患者推荐使用的药物。

双膦酸盐：常用于治疗非妊娠PHPT患者出现的重度高钙血症。妊娠大鼠实验表明其可通过胎盘并在母体大剂量使用时出现胚胎毒性，可能与胎儿骨骼异常、低体重或低钙血症相关。Losada等总结了共68例孕期应用双膦酸盐的PHPT患者的妊娠结局，其中2例(2.94%)出现新生儿先天性心脏病。鉴于双膦酸盐的应用仍存在风险，目前并不建议孕期常规使用，而仅限用于危及生命的重度高钙血症。

西那卡塞：是一种钙敏感受体的新型变构抑制剂，可激活甲状旁腺细胞、肾远端肾小管细胞上的钙敏感受体(recombinant calcium sensing receptor, CaSR)。CaSR的激活可抑制甲状旁腺细胞PTH分泌并增加甲状腺滤泡旁细胞降钙素的释放，肾小管细胞CaSR的激活可减少肾脏钙的重吸收。由于西那卡塞起效较慢，单药治疗对妊娠期严重PHPT高钙血症的快速矫正作用较弱，故可考虑与降钙素联合使用。西那卡塞可通过胎盘，目前共有6名PHPT孕妇于妊娠期(共7次妊娠)应用西那卡塞的案例报道，均获得良好的妊娠结局，但其对孕妇及胎儿是否足够安全尚需要更多、更深入的研究证据。

手术

手术是PHPT惟一的治愈性治疗方法。与保守治疗相比，手术后PHPT的并发症显著减少。Kelly等总结了1930-1990年来自多中心的共109例妊娠合并PHPT患者的临床资料，其中仅使用药物治疗的患者(n=70)，其新生儿并发症发生率为53%、死亡率为16%；而接受甲状旁腺切除术治疗的患者(n=39)，其新生儿并发症发生率仅为12.5%、死亡率仅为2.5%。部分学者认为，如果母体出现高钙血症加重或相关症状，不论胎龄如何，均建议手术治疗。但由于妊娠期间手术存在母体及胎儿的麻醉相关风险，且有研究提示妊娠不良结局与血钙水平相关，故有研究者建议母体血钙在11.0 mg/dL(2.75 mmol/L)以上时予以手术干预。手术时机方面，由于胎儿器官发育尚不完全和麻醉剂可能的致畸作用，应避免妊娠3个月内手术；而孕晚期行手术治疗易增加早产风险；因此，通常认为最恰当的手术时间是孕中期。但如果妊娠晚期诊断或妊娠晚期病情加重，则需权衡手术获益—风险比进而个体化决定手术时机；如需行剖宫产手术，可同时行甲状旁腺切除术及剖宫产手术。手术方式方面，微创甲状旁腺切除术与开放式双侧甲状旁腺切除术相比，二者效果无显著差异，但微创手术时间更短，术后恢复更快，并发症发生率低(1%~3%)，故可作为首选手术治疗方案。

妊娠并发PHPT临床较为少见，确切患病率尚未被完全阐明。其临床表现通常不够典型、难以与妊娠相关生理性临床表现相鉴别，且骨骼受累情况难以进行充分的影像学评估。定性诊断所需生化指标如血钙、血PTH，也常因妊娠期生理改变而造成临床误诊或漏诊；定位诊断方法的选择以及常规治疗药物的应用均受到限制，故妊娠并发PHPT的临床诊断及治疗尚存在诸多困难。同时PHPT增加了母亲和胎儿/新生儿并发症的风险，早期识别该疾病并进行适当的管理和治疗，可有效减少上述并发症，改善妊娠结局。因此，临床医师需进一步提高对该疾病的认识，并在出现与高钙血症相关的临床表现时，积极筛查PHPT，并积极采取切实有效的治疗方案，以期提高该病的临床诊疗水平。