作者：付红波^1,2 裴育¹ 杨国庆¹ 王先令¹ 杜锦¹ 巴建明¹ 吕朝晖¹ 窦京涛¹ 母义明¹

单位：

1、中国人民解放军总医院内分泌科

2、大庆市第四医院内分泌科

摘要：目的 通过5例妊娠哺乳相关性骨质疏松症(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)病例报道并复习相关文献，提高临床医师对PLO临床特征及治疗方法的深入认识。方法 收集2011-2017年就诊于中国人民解放军总医院的5例PLO患者的临床表现、实验室检查、治疗药物及随访结果，并汇总目前我国已报道的21例PLO患者的治疗转归资料。结果 5例PLO患者均为青年女性，平素月经规律，妊娠晚期及哺乳早期出现腰背痛及活动障碍，生化检查基本正常，影像学检查示椎体骨密度降低为主伴多发压缩性骨折。诊断后立即停止哺乳，给予钙剂、维生素D、降钙素及双膦酸盐治疗1~6个月后，腰背疼痛明显减轻。文献报道的21例PLO患者发病年龄22~40岁（平均30.24岁），骨折距产后平均为2.2个月，平均椎体骨折个数为4.6个；治疗药物主要是钙剂、维生素D及双膦酸盐，双膦酸盐的治疗疗程为6~48个月（平均20.8个月），进行3周到4年的随访，均结局较好。结论 PLO临床罕见，发病机制尚不明确，早期诊断并停止哺乳，给予钙剂、维生素D、降钙素、双膦酸盐等药物治疗，多数预后良好，但要长期随访。

关键词：骨质疏松；妊娠；哺乳

妊娠哺乳相关性骨质疏松症(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是指妊娠晚期到产后18个月，尤其是妊娠后3个月、哺乳前半年内所诊断的骨质疏松症。PLO临床罕见，其病因及发病机制尚不完全清楚，患者多伴有骨质疏松的一种或多种危险因素，临床多表现为严重的腰背部疼痛或轻度的髋部疼痛，诊断时需除外继发性骨质疏松症。因其发生在妊娠哺乳这一特殊时期，一旦发生脆性骨折，会严重降低孕妇的生活质量，对胎儿和婴儿产生重大影响，且近几年随着我国二孩政策的全面放开，PLO的检出率有可能会升高，故应重视妊娠哺乳期的骨质疏松，对有腰背痛的孕产妇都要仔细评估。本文报道2011年9月至2017年5月就诊于中国人民解放军总医院内分泌科的5例PLO患者的临床表现、实验室检查、治疗方法及随访结果，并汇总目前我国已报道的21例PLO患者的治疗转归情况，复习相关文献，探讨PLO的病因、诊断、治疗和预防，旨在提高临床医生对PLO的深入认识，降低PLO的漏诊及误诊率。

临床资料

2011年9月至2017年5月在中国人民解放军总医院内分泌科就诊的5例PLO患者，发病年龄27~38岁(平均年龄31.8岁)，分别来自于北京、河北、安徽、甘肃。5例患者均在妊娠或产后出现明显的腰背痛，且逐渐加重影响日常生活，产后均全母乳喂养，其中2例患者母乳较多有剩余。5例患者体重指数在正常或偏低水平。5例患者平素均不吸烟、不饮酒、不喝咖啡，妊娠前月经规律，且无蓝色巩膜、牙齿发育不良，听力障碍及家族史。1例患者母亲60岁时发生腕部骨折。1例患者曾被误诊为腰肌劳损及腰间盘突出，绝对卧床、按摩、理疗效果不好。5例患者骨折及哺乳等一般情况见表 1。

生化指标

5例患者血清钾、血清钙、游离钙、无机磷、血肌酐、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、血清甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)浓度、24 h尿钙、24 h尿磷排泄率基本正常，3例患者25羟维生素D3水平处于严重不足或缺乏状态(表 2)。

骨密度检测

3例PLO患者的骨密度检查提示腰椎体骨密度明显减低，而髋部(骰骨颈及全髋)多为轻中度减低，桡骨远端轻度减低(表 3，患者3、4骨密度资料缺如)。

治疗及随访

5例患者明确诊断后均停止哺乳，治疗方案(表 4)。随访：治疗1~6月后疼痛明显缓解。

文献汇总

汇总2008~2018年我国详细报道的21例PLO患者骨折、治疗及随访情况：发病年龄在22~40岁(平均30.24岁)，骨折距产后平均为2.2个月，平均椎体骨折个数为4.6个，骨折程度与年龄无相关性。治疗药物主要是钙剂、维生素D及双膦酸盐，双膦酸盐的治疗疗程为6~48个月(平均20.8个月)，进行3周到4年的随访，均预后较好。

本文5例患者的临床特点：青年女性，平素月经规律，妊娠晚期及哺乳早期出现腰背痛伴活动障碍，查体不同程度的身高变短，生化检查基本正常，影像学检查示椎体骨密度降低为主伴多发压缩性骨折。病情分析及诊断思路：患者非自幼起病，无蓝色巩膜、牙齿发育不良、听力障碍及家族史，首先临床不考虑成骨不全症，但完全排除需做基因检测。虽然部分患者存在维生素D缺乏或不足、继发性PTH升高，但均无低血钙、低血磷、低尿钙、低尿磷及碱性磷酸酶升高，可除外营养不良性、低磷性、维生素D代谢及作用异常性骨软化症。无阿德福韦酯类等特殊用药史，且肾功、离子、血气分析未见异常，尿糖、尿蛋白阴性，除外代谢性酸中毒及范可尼综合征引起的骨软化症。月经规律的育龄期妇女，不考虑原发性骨质疏松症。血常规、肝功、肾功、甲功、性腺六项正常，免疫球蛋白阴性、抗核抗体阴性，无特殊用药史，也排除继发性骨质疏松症。结合患者不同程度的低钙饮食，体质量指数在正常或偏低水平，产后均全母乳喂养，且母乳充足有剩余以及处于妊娠哺乳期的发病特点，最终诊断PLO。明确诊断后立即停止哺乳，卧床休息，避免负重，给予钙剂、维生素D、降钙素及双膦酸盐治疗1~6个月后，腰背疼痛明显减轻，近期随访无再发骨折发生。

PLO主要表现为妊娠晚期及产后数月内出现的持续的剧烈骨骼疼痛和活动障碍，检查以腰椎为著的骨密度减低，可有椎体多发的压缩性骨折，而血生化检查多正常。自1955年国外学者Nordi首次报道以来，目前国内外已报道100余例，其中国内已报道21例(6篇文献)。有关资料报道，国内75%妇女钙摄入严重不足，仅为孕妇日钙推荐量的一半，故推测PLO并不少见，只是临床医生缺乏对此病的认识，搜集本文5例患者就诊经历，均多家医院就诊后明确诊断，且有被误诊误治情况，支持此观点。故建议对妊娠及哺乳期间腰背痛女性进行严格的随访，以提高对PLO的诊断。

PLO发病机制尚不明确，O'Sullivan等报道82%患者至少存在一个骨质疏松的危险因素，总结PLO可能的危险因素有遗传因素、低体重、钙及维生素D摄入不足、吸烟、缺乏锻炼、妊娠哺乳状态、产后奶水充足等。目前普遍认为主要与妊娠哺乳期特殊的生理改变有关。首先妊娠期钙需要量增加，尿钙排泄率从正常非妊娠期妇女的160 mg /d增长到晚期妊娠的240 mg/d，钙及维生素D相对摄入不足，骨钙动员增加，母亲骨骼中钙储备降低。基于母乳喂养对产妇及婴儿的各种好处，目前WHO组织已将母乳喂养作为儿童生存、保护健康的重要措施之一，并已将6个月内纯母乳喂养率提高到80%作为爱婴行动的奋斗目标，而母乳喂养的妇女，平均每天丢失的钙为300~400 mg，哺乳3个月钙丢失25~30 g，占全身钙量的3%，如果哺乳期延长到6个月，意味着有6%的钙丢失，这些钙剂5%~10%来源于中轴骨，故PLO患者椎体骨密度减低比较明显。再者妊娠妇女胎盘及乳腺可分泌PTH相关肽(parathyroid hormone-related peptide，PTHrp)，妊娠晚期PTHrp分泌达高峰，可产生类PTH的生物学效应，如果此时钙摄入量不足，母亲的骨骼骨吸收增加出现骨质疏松。妊娠晚期胎头入盆后，压迫闭孔神经导致支配髂骨神经的营养障碍从而使相应的骨质营养障碍，因此PLO常可累及髂骨。妊娠晚期肾上腺皮质激素分泌增加，影响肠黏膜对1，25(OH)2D3的反应，同样诱发骨质疏松。哺乳早期催乳素(prolactin，PRL)增高，抑制卵巢功能及月经复潮，血雌激素降低可能导致骨转换增加导致骨质疏松。Sánchez等报道，对PLO患者进行骨活检，提示成骨细胞减少，皮肤成纤维细胞培养发现Ⅰ型胶原的合成和分泌正常，意味着这一生理时期骨转换是不平衡的，骨吸收增加，骨形成减少。

近几年，随着我国“单独二孩”政策、“全面二胎”政策的相继实施，产妇平均年龄会升高，年度出生人口将会增加，PLO的检出率也有可能会进一步上升。本文报道的1例患者首次妊娠时只有轻度的腰背痛，相关检查也无异常，而再次妊娠生产后腰背痛症状明显诊断PLO，治疗2年后近期随访症状明显改善。目前PLO的发病是否与分娩次数相关还无统一说法。另1例患者首次妊娠诊断PLO，治疗3年半骨密度恢复正常后再次妊娠(治疗方案如表 4)，孕期注意补钙治疗，目前二胎产后1个月，全母乳喂养且有剩余(剩余200~400 mL/d)，而无腰背痛等不适症状。故均衡膳食，孕前纠正低骨量，孕期补充充足的钙剂等健康生活方式，对PLO再次发病具有一定的预防作用。

PLO自然病程长短目前不清，一些学者认为，PLO患者停止母乳喂养，补充钙剂及维生素D在6~12个月可自行恢复。多篇文献报道PLO目前治疗方案是停止哺乳，同时给予钙剂、维生素D、降钙素、维生素K2、双膦酸盐等治疗，预后多数良好，个别报道造成了严重的生理缺陷和精神问题。

总结目前我国已详细报道的PLO患者双膦酸盐的使用情况，使用疗程为6~48个月(平均20.8个月)，进行3周到4年的随访，均预后较好。LactMed指出阿仑膦酸盐口服吸收不良，成年人空腹口服平均生物利用度为1%，所以母乳喂养的婴儿不太可能吸收阿仑膦酸盐。有报道显示在孕前或妊娠早期使用双膦酸盐对胎儿及妊娠结局均无不良影响，且双膦酸盐治疗PLO效果显著。美国食品与药物管理局(FDA)阿仑膦酸钠片妊娠期用药是C级，哺乳期不推荐使用，唑来膦酸注射液妊娠期用药是D级，哺乳期禁用。双膦酸盐在妊娠哺乳期妇女使用的安全性仍然需要进一步的研究在大样本的PLO患者中证实。

对PLO患者要长期随访，可能发现存在继发性骨质疏松症的疾病；也有利于临床医生对抗骨质疏松药物的长期疗效，特别是双膦酸盐的治疗疗程及用药后可再次妊娠的时间有更深入的观察与研究，虽然双膦酸盐FDA批准在妊娠期用药是C、D级别，但治疗PLO效果显著，且部分研究无明显不良结局，提示可用于育龄期妇女；同时对于准备再次妊娠患者，对PLO的发生也起到预防作用。