作者：修双玲 孙丽娜 曹雪霞 赵蕾 王立

单位：首都医科大学宣武医院内分泌科

关键词：2型糖尿病；尿酸；骨密度；骨骼肌质量；骨质疏松

骨质疏松与2型糖尿病为老年常见代谢性疾病，两者关系密切，调查显示，糖尿病并发骨质疏松的风险较普通人明显增高。目前众多研究集中在绝经后女性骨质疏松的相关研究，对老年男性骨质疏松的研究较少。在美国，50岁以上男性骨折有近25%是由于骨质疏松引起，预计到2050年全世界范围内男性髋部骨折会增加310%，因此老年男性骨质疏松已经成为重要的公共卫生问题。

近期研究显示尿酸在骨健康方面起保护作用，高的尿酸水平与高的骨密度(bone mineral density，BMD)和低的骨折风险相关。尿酸对骨代谢的有益作用主要是因为尿酸是内源性的抗氧化剂。另一方面，尿酸与代谢综合征、心血管疾病等相关，是胰岛素抵抗和糖尿病发生的危险因素，高尿酸可能加重糖尿病进展或加重高血糖导致的糖代谢相关的骨质量下降。因此，尿酸对糖尿病患者BMD的影响是把“双刃剑”。本研究旨在探索血尿酸与老年男性2型糖尿病患者各部位BMD和骨质疏松的关系。

研究对象

本研究为横断面病例对照研究。研究共纳入2016年5月-2018年4月在首都医科大学宣武医院内分泌科住院的235例≥60岁的老年男性2型糖尿病患者。采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)(1999年)糖尿病诊断标准：静脉血浆葡萄糖空腹≥7.0 mmol/L，和(或)糖负荷后2 h≥11.1 mmol/L。排除标准：恶性肿瘤，风湿性关节炎，慢性肝肾功能损害，影响骨或钙代谢的疾病，如甲状腺功能及甲状旁腺功能异常，痛风，急性感染或糖尿病急性并发症，近期服用影响骨代谢的药物。骨质疏松症采用WHO(1994年)诊断标准：T值≤－2.5为骨质疏松症；－2.5＜T值＜－1.0为骨量减少，T值≥－1.0为骨量正常。根据BMD水平将235例患者分为两组，骨质疏松组75例和非骨质疏松组160例。

研究方法

一般资料收集：受试者穿轻便衣物并赤足测量身高和体质量，体质量指数(body mass index，BMI)=体质量(kg)/身高(m²)。

血生化指标检测：受试者空腹8h以上，采集肘静脉血测定空腹血糖、空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)、空腹胰岛素、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、血脂、肾功能、25羟基维生素D₃(25-hydroxyvitamin D₃，25-OHD₃)等化验指标。使用慢性肾脏病流行病学协作公式计算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。

肌力和步速测量：采用JAMAR握力计测量握力，受试者取端坐位，屈膝屈髋90°，屈肘90°，上臂与胸平贴，分别记录左右臂握力值，左右各测量3次取最大值，计量单位为千克(kg)。用秒表测量步速，测量3次患者正常行走6 m所用时间，取最小值，计算步速。

BMD和肌肉含量测量：采用双能X线吸收仪(LUNAR iDXA，美国)测定受试者各部位的BMD及肌肉含量。四肢骨骼肌质量(appendi-cular skeletal muscle mass，ASM)为双上肢及下肢骨骼肌肌肉质量之和；四肢骨骼肌质量指数(appendicular skeletal muscle mass index，ASMI)定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方(kg/m²)。按照亚洲肌少症工作组的建议，低ASMI:男性＜7.0 kg/m²；低握力：男性＜26 kg；低步速：步速＜0.8 m/s。

统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计学处理。应用Kolmogrov-Smirnov检验方法检验各组变量的正态分布情况。符合正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，比较采用独立样本t检验。非正态分布计量资料以中位数(P25，P75)表示，采用Mann-Whitney U检验比较。两组间计数变量的比较采用卡方检验。正态分布计量变量与BMD间相关性采用Pearson相关分析，非正态分布计量变量与BMD的相关性采用Spearman相关分析。Logistic回归分析骨质疏松与年龄、BMI、ASM、ASMI、尿酸、握力的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

一般资料比较

非骨质疏松组的BMI、尿酸、ASM及ASMI显著高于骨质疏松组(P＜0.05或P＜0.01)。骨质疏松组的低ASMI患者比例显著高于非骨质疏松组(P＜0.01)。两组年龄、HBA1c，25-OHD₃、握力等指标差异无统计学意义(表 1)。

不同部位BMD与各影响因素的相关性  相关分析显示，BMI、尿酸、ASM及ASMI与腰椎及左右股骨颈的BMD显著正相关(P＜0.05或P＜0.001)。HDL与左股骨颈BMD负相关(r=－0.273，P=0.005)，病程和HbA1c与腰椎BMD正相关(r=0.211，P=0.006；r=0.208，P=0.007)(表 2)。

老年男性2型糖尿病患者骨质疏松的多元Logistic回归分析  以老年男性2型糖尿病患者是否合并骨质疏松为因变量，以年龄、BMI、HbA1c、尿酸、ASMI是否低、握力是否低为自变量，通过Logistic回归分析显示，低ASMI为老年男性2型糖尿病患者骨质疏松的独立危险因素(OR=3.273，P=0.005)；尿酸为老年男性2型糖尿病患者骨质疏松的保护因素(OR=0.892，P=0.017)(表 3)。

本研究显示，老年男性2型糖尿病患者骨质疏松组BMI、尿酸、ASM、ASMI显著低于非骨质疏松组。在调整各种潜在的影响因素后，发现老年男性2型糖尿病患者，低ASMI为骨质疏松的独立危险因素，而正常稍高水平的尿酸为骨质疏松的保护因素。

目前，较多基础实验、横断面及纵向研究探索了关于尿酸与骨健康的关系，但研究结果并不一致。总体来说，基础实验研究似乎并不支持尿酸对骨健康的保护作用，但也有几个研究例外。Ahn等研究显示，尿酸以剂量依赖方式降低破骨细胞生成并减少破骨细胞前体生成活性氧簇。另一项研究构建的可诱导轻度高尿酸的大鼠模型，与正常尿酸水平的对照大鼠比较，其BMD、骨体积密度和骨生物力学特性有提高。流行病学研究关于尿酸与BMD的关系结论也不一致。大多研究包括老年人群、2型糖尿病患者、绝经前期及绝经后女性及社区人群的相关研究显示尿酸与BMD呈显著正相关。但极少数研究得出相反结论。国内一项研究显示老年2型糖尿病患者BMD受性别及血尿酸水平的影响，正常偏高水平的血尿酸有利于稳定骨量。这些研究结果不一致可能因为不同的研究人群及研究方法。本研究与绝大数研究一致，发现尿酸与老年男性2型糖尿病患者BMD正相关，为骨质疏松的保护性因素。众多证据表明氧化应激可以减弱成骨细胞活性，影响骨形成。体外研究显示，活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)通过调节氧化还原敏感的信号通路抑制成骨细胞的分化和增殖。ROS亦可以通过直接刺激破骨细胞的分化或者间接增加成骨细胞活化剂(nuclear factor Kappa-B，NF-κB)配体的表达促进骨吸收。尿酸作为水溶性的抗氧化剂，在人体内参与超过一半以上的自由基的清除活动。因此尿酸可能通过抗氧化作用保护骨健康。

另外，本研究与大多数既往研究类似，发现ASM与BMD相关。一项纳入1 475位男性和1 534位女性的中国人群研究显示肌肉质量与全身、脊柱和股骨的BMD显著正相关。Kim等研究发现肌肉质量与BMD显著正相关，认为其可作为骨质疏松的一个理想标记物。其机制可能是体力活动时，肌肉的机械负荷传导到骨组织对成年后骨量的保持有重要意义。其次，研究显示一些肌肉来源的细胞因子如胰岛素样生长因子1(insulin growth factor 1，IGF-1)、肌肉生长抑素等通过旁分泌和内分泌途径调节骨代谢。本结果提示老年骨质疏松患者应注意肌肉质量的保持。

综上所述，正常稍高水平的尿酸对老年男性2型糖尿病患者BMD起一定保护作用，但尚需大样本前瞻性的临床研究进一步证实。本研究结果提示老年男性糖尿病患者伴高尿酸和骨质疏松者，临床治疗中不应将尿酸降至过低水平。