作者：赵笛辰 李梅

单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科，国家卫生健康委员会内分泌重点实验室

摘要：峰值骨量是决定骨骼健康状态的重要因素，儿童及青少年是峰值骨量累积的关键时期，该时期骨骼的生长发育受多种遗传及环境因素的共同影响，本文就儿童及青少年骨骼发育的特点及其多种影响因素进行综述，为促进儿童及青少年获得理想的峰值骨量，预防骨质疏松症提供新思路。

关键词：骨骼发育；峰值骨量；遗传；营养

骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的全身性骨骼疾病，骨强度取决于骨密度和骨质量。中老年人骨密度的差别与年轻时达到的峰值骨量及中老年期骨丢失速率密切关联。正常人总骨量在长骨骨骺闭合后渐至高峰，此顶峰骨量被称为峰值骨量(peak bone mass，PBM)。据统计，峰值骨量每增长10%，未来罹患骨质疏松性骨折的风险将减少50%，或骨质疏松症发病年龄将推迟13年，可见峰值骨量对维持骨强度、减少骨质疏松症发生风险至关重要。个体峰值骨量的一半是在儿童、青少年时期累积，超过1/4的峰值骨量在青少年时期迅速累积，到18岁，已达到个体峰值骨量的90%。因此儿童和青少年时期是峰值骨量累积的关键时期，如果能充分利用这一快速骨量积累期，促进机体达到更高的峰值骨量，对于预防中老年时期的骨质疏松症具有积极意义。认识儿童及青少年骨骼发育特点，探索影响其发育的因素，以促进机体获得理想峰值骨量，十分重要。

儿童及青少年骨骼发育的特点

儿童和青少年期骨骼生长发育快速，以骨构建为主，骨转换加快，且骨形成占优势，因此骨量稳定增长。人体出生时骨骼重量为70~95 g，到青春期结束时，累计骨骼平均总重女性达2 400 g、男性则达到3 300 g。骨骼的生长包括线性生长与骨量累积，儿童期以线性生长为主，增长的平均速度约为每年5~6 cm。青少年时期尤其是青春期，以骨量累积为主，成人骨量约40%~60%在青少年时期达成，到18岁时峰值骨量的90%已累积完成。同时，骨骼的生长发育具有性别差异，9~13岁女孩线性生长速度稍快于男孩，于12岁左右达线性生长速率高峰；男孩线性生长高峰则在15岁左右，且较女孩具有更长的骨骼生长期、更高的骨生长速率，同时性激素存在差异，因此男性骨皮质更厚、峰值骨量更高。

儿童及青少年骨骼发育的内分泌调控

儿童及青少年骨骼生长发育受多种激素的共同调控，包括生长激素—胰岛素样生长因子1轴(growth hormone-insulin like growth factor axis，GH-IGF1轴)、甲状腺激素、性腺激素、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、维生素D、胰岛素等。与骨骼线性生长密切相关的是甲状腺激素、GH-IGF1轴、糖皮质激素及性激素，PTH、维生素D及胰岛素则主要调节骨转换与骨骼矿化。雌激素通过作用于成骨和破骨细胞中的雌激素受体，抑制破骨细胞功能及增殖，促进骨纵向生长、骨骺融合及膜内成骨；雄激素则通过雄激素受体直接促进骨形成，另一方面通过芳香化后形成雌激素，促进男性骨骼生长及骨密度增加。甲状旁腺激素则与特异性受体结合，通过增加细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)浓度而促进骨转换，促进1, 25-二羟维生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)₂D]的生成，调节骨代谢。

儿童及青少年骨量和骨强度的遗传因素调控

双胎及家系研究表明遗传因素对峰值骨量的获得发挥重要作用，峰值骨量的80%取决于遗传因素。迄今，全基因组关联分析(genome-wide association studies，GWAS)已证实15种候选基因与儿童及青少年骨密度有较强的关联性，包括SP7(Osterix)、RANKL(AKAP11)、OPG(TNFRSF11B，COLEC10)、RANK(TNFRSF11A)、PTHLH(KLHDC5)、LRP5(PPP6R3)、RSPO3、WNT16(C7or-f58，CPED1，FAM3C)、WNT4、FUBP3、GALNT3、LGR4(LIN7C)、EYA4、MTAP(MIR31HG)及RIN3等。GWAS报道的首个与儿童全身骨密度相关的基因是SP7(Osterix)，其为Runx-2下游通路中的特异性转录因子，在成骨细胞分化中行使着“控制基因”的作用。一项在9 395名5~11岁的儿童中进行的GWAS，发现7种与全身骨量相关的候选基因，包括WNT4、WNT16、TNFSF11、GALNT3、PTHLH、FUBP3及RIN3，这些位点均通过WNT通路调控骨的生长发育。儿童骨量及骨强度的遗传调控还具有部位异质性。一项对5 300名10岁儿童的研究发现，单核苷酸多态性对颅骨生长发育的影响较四肢骨更显著。相同基因位点对不同部位骨密度的调控不同，TNFRSF11A、TNFRSF11B、EYA4、RSPO3及LGR4等基因与颅骨骨密度关联性较四肢骨更明显。不同基因调控不同骨成分，TNFSF11、ESR1、TNFRSF11B及EYA4等基因与青少年皮质骨体积密度关联，而GREM2/FMN2基因与松质骨体积密度相关。不同基因调控骨骼生长发育的机制不同，WNT16通过调控骨构塑影响骨皮质厚度，而TNFSF11、ESR1、TNFRSF11B及EYA4则主要参与骨重建的调控。上述候选基因主要集中在4条信号通路：WNT通路、甲状旁腺激素通路、雌激素通路和RANK/RANKL/OPG通路，但仍有部分基因未能与骨信号通路关联，且已知基因调控效应微小，仅能解释骨骼变异约6%。因此，骨密度和骨强度的遗传学调控仍需深入研究。

营养对儿童及青少年骨骼发育的影响

营养对骨骼生长发育发挥重要作用，蛋白质、脂肪、钙、维生素D等营养元素值得关注。一项针对64对8~13岁女性双胞胎的单盲试验，双胞胎中一人每日补充碳酸钙1 200 mg，另一人予安慰剂，共有24对双胞胎完成试验，结果表明补充钙剂组较一年前全身骨密度增长2.47%，髋部及脊柱骨密度均增长1.64%，增长优于安慰剂组。一项对16个随机对照研究的分析表明，90%的研究显示补充钙剂有利于儿童骨密度的累积，且基础钙摄入量越低，补充钙剂使骨密度增长幅度越大。我国居民膳食钙摄入处于较低水平，2017年一项分析显示中国人群饮食钙摄入量仅为338 mg/d，显著低于中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会推荐的钙摄入量。一项对中国居民的调查提示，多数人膳食钙摄入水平只达到适宜摄入量(adequate intake，AI)的20%~60%，其中11~13岁青少年实际钙摄入量平均为325 mg/d，低于《中国居民膳食营养素参考摄入量》推荐的1 200 mg/d。

由于钙转运蛋白呈维生素D依赖性，充足的维生素D摄入可促进小肠及肾小管对钙、磷的重吸收。在一项针对228名11~12岁女孩的双盲研究中，分别给予女孩安慰剂、200 IU/d及400 IU/d维生素D，结果显示200 IU/d与400 IU/d组股骨骨密度1年累积量优于对照组。对于基线维生素D缺乏的青少年，研究表明补充维生素D对全身及腰椎骨密度增长有积极作用，而按照目前较为认可的标准，我国青少年维生素D缺乏非常普遍。可见，足量摄入钙与维生素D对青少年理想骨峰值的获得有积极意义，因此，优化膳食结构，增加乳类、鱼虾等富含钙食物的摄入非常重要。维生素D获取途径包括紫外线照射皮肤合成及从食物摄取，目前我国少儿日晒普遍不足，而食物中含有的维生素D有限，因此适当补充维生素D是必要的，且临床应用维生素D制剂时应注意个体化和安全性。

蛋白质与儿童及青少年骨代谢的关系结果不完全一致。有研究表明蛋白质吸收后释放的酸性氨基酸能刺激骨吸收，酸负荷增加尿钙排泄，对骨健康不利。另一方面，蛋白质摄入对生长激素、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)的合成和分泌至关重要，蛋白质适宜摄入，对维持肌肉和骨骼强度有益。一项对德国青少年长达4年的队列研究表明，蛋白质摄入对前臂骨皮质、骨矿物含量及骨强度起促进作用。而另一项随机对照试验显示每日补充42 g蛋白质对于局部或全身骨矿含量并无影响。中国居民膳食指南推荐每日蛋白质摄入量为0.8~1.0 g/kg体质量，并建议每天摄入牛奶300 mL或相当量的奶制品。

运动对儿童及青少年骨骼发育的影响

多项研究表明运动对儿童骨骼健康有益。一项Meta分析严格筛选27项研究，显示在成长阶段，锻炼能够提高少儿骨密度。青少年运动员中，高强度体育项目较非高强度项目的运动员骨密度更高，还有研究显示运动对少儿骨健康的影响呈剂量相关性，不同运动方式对少儿骨生长发育的影响不同，跳跃较跑步或行走等运动，更能刺激骨的合成代谢。

疾病和药物对儿童及青少年骨骼发育的影响

多种遗传性或代谢性疾病会影响骨骼发育，包括成骨不全症、佝偻病、甲状旁腺功能亢进等。少儿中相对发病率较高的是成骨不全症，其为Ⅰ型胶原蛋白合成或代谢障碍相关的遗传性结缔组织疾病，可致骨质疏松、骨折、身材矮小、蓝巩膜、牙本质发育不全等。多种获得性疾病也会影响青少年骨骼发育，包括内分泌疾病、炎性疾病、营养障碍、肿瘤、药物等，内分泌疾病包括生长激素缺乏、库欣综合征、原发性甲状旁腺功能亢进及骨纤维异样增殖症等。许多药物也会影响青少年骨骼发育，最常见的是糖皮质激素，糖皮质激素抑制成骨细胞活性的同时增加破骨细胞活性，并间接抑制肠钙吸收，改变维生素D代谢，从而引起骨量减少。

由此可见，儿童和青少年阶段骨骼的正常生长发育对于获得理想的峰值骨量，减少未来罹患骨质疏松症等疾病，具有重要意义。然而，目前对我国儿童、青少年阶段骨骼生长发育的状态及其影响因素的研究，还十分不足。儿童及青少年骨骼的生长发育受遗传、内分泌、营养、运动、疾病及药物等因素的复杂影响，关注此阶段的骨骼正常生长发育，减少不利因素的干扰，积极改善内分泌调控，加强营养与运动，促进钙的正平衡，纠正维生素D缺乏，对于未来的骨骼健康，具有深远意义，值得关注。