作者：虞凡 夏维波

单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室

摘要：维生素D对于钙磷平衡和骨骼健康的意义众所周知，近年来维生素D在骨骼外的作用也逐渐被了解。许多横断面研究发现，维生素D缺乏患者常见肌痛、肌力减低、体能降低、跌倒增加、肌肉形态学改变等。关于维生素D调控肌细胞功能的机制研究从未停止，但仍有不足。虽然开展了大量临床研究，但补充维生素D对于改善肌肉功能、减少跌倒与骨折等的结果并不一致。本文就维生素D对肌肉及其功能的影响做综述。

关键词：维生素D；肌肉；肌力；维生素D受体；肌细胞；跌倒

近些年来，维生素D成为国内外学术界研究的“明星分子”，大量基础研究和临床试验开展并发表。随着维生素D受体(vitamin D receptors，VDR)和1-α羟化酶(1-α-hydroxylase, 1-α-OHase)在许多骨骼、肌肉以外组织中被发现，维生素D的作用已远超调节钙、磷代谢、维护肌肉、骨骼健康，其在心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫性疾病、炎症反应等中的作用也逐渐被认识。

流行病学调查显示，全球有超过10亿人存在维生素D不足，且中东和亚洲地区可能更严重。维生素D缺乏者中常见肌肉功能下降，并伴有肌肉病理学改变，维生素D补充似能改善肌肉力量、减少跌到风险，但结论不一。本文从维生素D的代谢与作用、维生素D作用的基因与非基因途径、相关临床研究结果等多方面进行综述，系统总结维生素D对肌肉功能的影响。

维生素D的代谢与作用

人类可以通过日光辐射、饮食摄入或是外源性营养补充来获得维生素D。皮肤合成和饮食摄入的维生素D被储存在脂肪细胞中，而循环中的维生素D则会和维生素D结合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)结合并被转运到肝脏，由维生素D-25羟化酶(25-hydroxylase，25-OHase)转化为25羟化维生素D(25 hydroxyvitamin D, 25OHD)。没有生物活性的25OHD和DBP在近端肾小管被吸收，豆蛋白(Legumain)降解DBP，25OHD被内吞和易位进入线粒体，并被其中的1-α-OHase转化为1, 25双羟维生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)₂D]，这也是人体内最具有生物活性的维生素D形式。24-羟化酶(24-hydroxylase, 24-OHase)是维生素D调节中另外一个重要的酶，存在于几乎所有细胞中并在肾脏高度表达，主要通过将靶组织中的1, 25(OH)₂D转化为非活性代谢产物，通过胆汁排泄，或是将25OHD转化为24, 25(OH)₂D发挥作用。

维生素D需结合VDR发挥其生物学效果。VDR在哺乳动物、鸟类、两栖类和有钙化骨骼系统的鱼类中都有发现，且同源性很高，小鼠和人类的基因组中约有3%的基因直接或间接受到维生素D-VDR系统的调控，其表达量因细胞类型和发育时期不同差别很大。VDR参与的生理过程已经远远超出了钙磷调节，其在人体内超过30种组织中被鉴定出来，但关于VDR在肌肉组织的分布情况，目前尚存争议。

一方面，早在1985年，Simpson等就在体外实验中发现，如骨组织和肠道中的VDR一样，1, 25(OH)₂D可以直接和大鼠肌细胞上的VDR结合并发挥作用。Endo等发现VDR基因敲除(VDR Knock-Out，VDRKO)的小鼠的肌纤维长度在3周大小时约比野生型小鼠短20%，并在8周时更为明显，且这种异常在补足钙之后并无改善，提示VDR并不只通过调节钙代谢来影响肌纤维发育，进一步支持了VDR在维持肌肉正常生理功能的直接作用。利用免疫组化、mRNA检测、平衡结合研究(Equilibrium Binding Studies)等技术，VDR已在鸟类、小鼠和人类肌细胞中被鉴定出来，但检测过程中使用的VDR抗体特异性较低，甚至与VDRKO小鼠组织提取物也能发生结合，因此其结论广受质疑。2010年Wang等利用免疫印迹和免疫组化的方法，采用此前研究已被证明的敏感性和特异性均较高的D-6抗体，在骨骼肌、心肌和平滑肌中却没有鉴定出VDR表达，研究者因此提出维生素D对肌肉功能的影响可能通过某种间接途径或是其他受体完成。实验条件的差异以及VDR与DNA结合过紧均可能导致VDR鉴定失败。VDR的表达水平在同一物种中也不是一成不变的，其mRNA在3周大的野生型小鼠中被发现，却无法在8周大的小鼠中鉴定出来，因此VDR可能在肌肉组织早期发育中有更重要作用。2016年Olsson等在9位青年人体中开展的研究发现，VDR在肌肉前体细胞中存在，在成熟肌肉组织中浓度却低到难以检测。尽管仍然存在着许多争议，目前多数学者还是认为，VDR作为1, 25(OH)₂D作用的媒介存在于肌细胞内，但其具体机制仍需进一步的研究证实。

维生素D作用的基因与非基因途径

维生素D影响肌肉功能的机制尚未明了，可能通过基因调节和非基因调节两种途径。1, 25(OH)₂D被转运进肌细胞细胞核内，与核内的VDR结合并导致受体本身构象发生改变，后者和维甲酸X受体(retinoid X receptor，RXR)形成异源二聚体(VDR-RXR)从而发挥作用。VDR-RXR可以增加VDR锌指结构与DNA的相互作用，增加某些特定mRNA转录和蛋白合成，其靶器官主要包括肠道、骨组织、甲状旁腺、肾脏等。VDR-RXR也参与调节VDR、CYP27B1、CYP24A1等基因的表达，并在DNA修复、细胞分化、细胞凋亡、代谢和氧化应激中发挥着重要的调节作用。VDR是少见的无需配体结合也可以发挥基因调节作用的核激素受体，可以自身形成同源二聚体(VDR-VDR)调节基因表达，VDR-VDR对基因的表达多起抑制作用，如小鼠VDR基因发生突变后会表现为自发性毛发脱落。

暴露于1, 25(OH)₂D后，VDR在细胞核和细胞膜间易位十分迅速，因此VDR很有可能在调节基因表达的同时，还通过非基因调控方式介导了一些细胞内的迅速改变，例如参与细胞内信号转导通路。其非基因调控的实现依赖于完整的微管系统和小凹结构，一旦使用秋水仙碱和甲基环糊精分别阻断这两个结构功能后，VDR的易位即被破坏。而随着暴露时间的增加，VDR会自行由胞浆进入细胞核内，继续发挥其基因调节作用。不仅1, 25(OH)₂D浓度对VDR的分布有影响，而且结构高度可变的1, 25(OH)₂D分子本身可以发生构象变化，介导VDR发挥基因调节作用或非基因调节。研究发现，相对来说结构更平面的顺式结构[1, 25-(OH)₂-lumisterol3]更容易介导非基因活性，而反式结构[1, 25-(OH)₂-dihydrotachysterol3]更倾向于发挥其基因调节活性。虽然许多文献中已经报道了维生素D的众多非基因调节活性，但究竟其重要性如何、维生素D作用于肌细胞的具体机制目前仍未完全了解。

维生素D与肌细胞增殖、分化

许多研究发现，维生素D可能在肌细胞的分化和增殖中有重要作用。在小鼠肌卫星细胞中加入1, 25(OH)₂D后，VDR的表达和核易位增加，多种促成肌标志物基因如MyoD、MyoG、肌钙蛋白I和T等表达显著增加，同时增加的还有多种生长因子如胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)和IGF-2、纤维母细胞生长因子1(fibroblast growth factor 1，FGF-1)、FGF-2、骨形态发生蛋白(bone morphogenic protein 4，BMP4)、基质金属蛋白酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP9)等，而最重要的负向调节肌肉质量的因子肌生成抑制蛋白(myostatin)则显著下调，使促成肌分化和抑制成肌分化的因子平衡向前者移动，促进干细胞成肌分化和肌管形成。2014年Girgis等在小鼠成肌细胞中的研究发现，与对照组相比，1, 25(OH)₂D处理后，MyoG和Myf5基因的mRNA水平显著下降，成肌细胞的数量显著下降，肌管形成减少，但同时Myostatin的表达下降更为显著，导致单个肌管横截面积增加为原来的3倍。1, 25(OH)₂D对于肌细胞的肥大，即肌管直径的增加是否存在明确效果，不同研究间存在一定差异，这可能与不同的实验设计有关。那些获得1, 25(OH)₂D显著增加肌管直径结论的研究，可能是因为肌管横截面积的研究紧随肌细胞增殖研究之后，并使用了同一细胞培养模型，因此分化开始前肌细胞的数量并不一致，1, 25(OH)₂D处理组的肌细胞因为数量更少，培养过程中拥有更大的生长空间，才导致了最后肌管横截面积增加的结果，Akt/mTOR信号通路在维生素D处理组无明显激活，进一步支持了Van der Meijden的观点。成肌细胞增殖过程中，VDR mRNA的表达在1, 25(OH)₂D处理组显著升高，这表明VDR在发挥调节其他基因转录作用的同时，也增加了其本身的转录和表达。

1, 25(OH)₂D对成肌细胞增殖的抑制作用和对其他细胞的作用是一致的，如皮肤组织、肿瘤细胞、免疫细胞等。Girgis等2014年首次阐明了维生素D抑制小鼠成肌细胞增殖的可能机制，研究者认为，通过直接调节了许多细胞周期基因(ATM、myc、Rb、cyclin D1)的表达，以及参与翻译后修饰保持Rb低磷酸化，1, 25(OH)₂D促进细胞周期阻滞和沉默。维生素D对肌细胞增殖的这种抑制效应，可能代表了一种对细胞沉默和减缓衰老的促进作用。另一项研究运用β-半乳糖苷酶染色和p16表达鉴定技术，发现1, 25(OH)₂D处理后的间充质干细胞增殖受限且复制衰老减慢，这可能与参与细胞生存的蛋白(FoxO和Sirt1)直接相关。

除了通过基因途径影响细胞增殖外，1, 25(OH)₂D还通过非基因途径调节细胞增殖。1, 25(OH)₂D结合VDR后首先激活c-Src，并在Ras和PKC-α的参与下快速激活Raf-1，接着激活MAPK激酶家族的ERK1/2，并导致了一系列蛋白和转录因子的磷酸化和激活，增加细胞增殖和分化相关蛋白的表达，如c-myc和c-fos。另一个MAPK激酶家族的分子p38也参与了这个过程，p38依赖的MAPK2激活和热休克蛋白27的磷酸化对于肌细胞中肌动蛋白微纤维系统和细胞骨架重塑有着关键的意义。Akt、MAPK家族的另一成员c-JNK-1/2也在1, 25(OH)₂D处理下出现了磷酸化，更加增加了其中分子机制的复杂程度。

维生素D对肌细胞钙磷平衡的影响

维生素D和VDR结合后，可在几分钟内引起肌细胞跨膜离子通道的快速重新排布(如钙离子和氯离子通道)以及细胞内信号通路的改变。在动物模型中发现，加入1, 25(OH)₂D后，细胞内钙离子浓度发生了时间和剂量依赖的增加，通过加入特定的反义寡核苷酸等可了解维生素D调控细胞内钙平衡的特异通路。首先，1, 25(OH)₂D激活c-Src和磷酸肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)，并进一步激活磷脂酶Cγ，将细胞膜上的磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和甘油二酯(diglyceride，DAG)，正是IP3介导了肌浆网中钙迅速进入细胞质。钙的持续流入则需要1, 25(OH)₂D介导的另一过程——钙池调控性钙内流(store-operated calcium entry，SOCE)和L-型电压依赖钙通道(L-type voltage-dependent calcium-channel，VDCC)，前者依赖IP3、钙调蛋白、钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CAMKⅡ)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)等，而后者则与前一步反应产物DAG有关。而这些非基因机制的参与，如快速激活的第二信使、离子或钙调蛋白依赖的激酶，会进一步激活VDR，放大其基因调控作用。

磷在ATP和蛋白质的合成中都不可或缺，早期的研究证据表明，维生素D通过影响肌肉的磷摄取影响肌肉功能。在维生素D和磷摄取缺乏的小鼠肌细胞中加入25OHD后，细胞内磷浓度出现显著增加，ATP合成随之增加，而仅补充磷时无此效果。肾切除的小鼠仍然可以发生类似改变，提示25OHD而非真正的活性形式1, 25(OH)₂D介导了这一过程。这可能是由于维生素D的补充介导了特殊的跨膜磷转运过程，补充维生素D后，在肌细胞中分离出了高度纯化的肌纤维膜小囊泡和更多的磷转运小囊泡。对肌细胞的研究表明维生素D介导的磷摄取增加可能与钠依赖的某些离子通道有关。

维生素D对肌细胞能量代谢的调节

骨骼肌承担了约85%的由胰岛素介导的葡萄糖摄取，胰岛素促进葡萄糖转运蛋白(glucose transporter 4，GLUT4)易位至骨骼肌细胞表面，增加葡萄糖摄取、降低血糖。GLUT的囊泡转运依赖ATP和钙，一旦利用药物阻断了钙内流后，肌细胞的葡萄糖摄取将被阻断。1, 25(OH)₂D处理后，U-937前单核细胞出现了时间和剂量依赖的胰岛素受体mRNA数量增加。研究者还在人类胰岛素受体基因的启动子区发现了维生素D反应原件。因此，维生素D可能通过影响肌细胞的能量代谢，影响其功能。一项研究发现，游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)处理下的小鼠成肌细胞表现出明显的胰岛素抵抗和细胞萎缩，而加入1, 25(OH)₂D共培养后出现了剂量和时间依赖的葡萄糖摄取增加。1, 25(OH)₂D可以抑制FFA诱导的胰岛素底物受体1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)丝氨酸磷酸化，并增加IRS-1酪氨酸磷酸化和Akt磷酸化，逆转FFA介导的c-JNK激活，减少胰岛素抵抗。除了可以改善肌细胞的能量代谢外，维生素D还可以维持适宜的钙水平和减少氧化应激，减少过量钙离子及活性氧对胰岛β细胞的损害，在糖尿病的防治中可能有一定的价值。

补充维生素D对肌肉功能的影响

许多已开展的横断面研究发现，维生素D缺乏人群更常见肌痛、肌力下降以及跌倒风险增加等。

肌痛

维生素D缺乏和近端肌病患者常出现肌痛，且前者可能痛感分布更为扩散。但目前关于维生素D缺乏和肌痛发生的关系，观点并不一致，一方面，骨软化通常会导致骨痛和骨微结构改变，导致疼痛来源难以鉴别，另一方面，肌痛患者可能更倾向于外出活动减少，导致维生素D合成不足，其间因果关系难以断定。

2010年一项横断面研究纳入欧洲8个中心共计3075名男性，发现存在慢性弥漫性疼痛的患者更容易出现低25OHD水平(小于15 ng/mL)。明尼阿波利斯的153名出现持续性、非特异性肌肉骨骼疼痛的患者中，有93%检测出了维生素D缺乏。一项在33名索马里女性中开展的干预试验发现，在同时补充维生素D和钙剂3个月后，66.7%的患者肌痛得到明显缓解。

因为文化差异和性别差异，不同人群报告疼痛的习惯有所不同，其诊断的主观性较高，加之维生素D水平受到多种其他因素的影响，这类研究的说服力十分有限。只有一项随机对照临床试验研究了维生素D补充对肌痛的影响，50名存在弥漫性骨骼肌肉疼痛的患者被随机分为试验组和对照组，试验组每周接受50 000 IU维生素D₂补充持续3个月，结果无论相较患者基线水平还是对照组，实验组的VAS评分(Visual Analog Scale)和功能性疼痛评分(Functional Pain Score，FPS)都无明显改善。

肌力和体能

许多RCT评价了维生素D补充对改善肌力和体能的作用。值得注意的是，大量研究采用了不同的肌肉功能评价标准，包括握力、下肢肌力、平衡测试、6分钟步行距离、步态、SPPB等多种方法，导致不同研究间整合分析十分困难。

2008年美国开展的一项RCT纳入40多个研究中心共计33 067名受试者(50~79岁)，每日补充1 000 mg碳酸钙和400 IU维生素D₃长达7年，采用问卷调查形式评价受试者用药前后体能改变，在校正了年龄、钙总摄入、激素使用情况等多种混杂因素后，发现维生素D补充对于改善体能并无影响。2010年澳大利亚的研究纳入了302名受试者，试验组每日补充1 000 IU维生素D₂和1 000 mg柠檬酸钙(对照组仅1 000 mg柠檬酸钙)1年后，比较两组在髋外展肌力(Hip Extensor Strength)、髋内收肌力(Hip Adductor Strength)和运动能力(Timed Up and Go Test，TUAG)方面的差别，发现分别有22.6%、13.5%、17.5%的提高，这种效果和患者基线25OHD水平无关。2017年Iolascon等在113名绝经后骨质疏松或25OHD缺乏(小于30 ng/mL)的女性中开展了的研究发现，在补充25OHD(每天20 μg)6个月后，采用握力测试和膝等长拉伸强度试验(Knee Isometric Extension Strength Test)评价四肢肌力，采用SPPB和4米步行速度(4-m Gait Speed，4MGS)评价体能，发现试验组四肢肌力、体能都有了显著提高。维生素D对肌肉功能的改善也在年轻女性中被发现，69名初潮后女性在接受一年4次大剂量(150 000 IU)维生素D₂补充后，试验组相较对照组血浆25OHD水平明显升高，并与显著提高的弹跳速度有关。而另一项研究在给年轻芭蕾舞演员每日补充维生素D(2 000 IU)4个月后，发现试验组等长肌力提升、受伤风险降低。

为了综合分析大量RCT的研究结果，许多Meta分析发表，但结论并不一致。2014年Beaudart发表的一篇Meta分析纳入了30项研究共5 615人，结果发现维生素D补充组相比对照组有显著但很微弱的肌肉力量改善，且这种改变在基线25OHD水平低于30 ng/mL以及年龄大于65岁的受试者中更为明显。这种对肌力微弱的提升也在Muir等的Meta分析中被证实。但2011年Stockton发表的Meta分析综合了17项RCT研究(共5 072人)，发现维生素D补充对于基线25OHD水平高于25 nmol/L的人群握力和下肢近端肌力改善无明显效果，而仅对基线25OHD缺乏(小于25 nmol/L)的人群髋肌肌力有明显改善。2017年发表的一项Meta分析只纳入了采用握力和TUAG作为肌肉功能评价指标的RCT研究(15项RCT，2 408人)，并没有发现维生素D补充的改善效果，研究间的异质性也很明显。

维生素D补充的干预研究常常采用每日用药方案，导致此类研究常因受试者依从性差而开展困难。2012年Glendenning等的研究纳入了686名社区居住70岁以上老年女性受试者，采用每3个月口服补充胆钙化醇150 000 IU的干预方案，随访9个月后，发现两组在握力、TUAG测试、跌倒发生方面无明显差别。因此作者认为，间断大剂量补充维生素D尽管可以提高依从性，但结合之前的研究可以发现，这一方案不仅对于改善肌力无明显效果，甚至可能进一步增加跌到风险。同年Goswami等在年轻女性中开展的研究也证实了这一点。这一现象背后的原因可能是间断高剂量维生素D补充不能长期保持血浆维生素D水平稳定在某一有效范围，因此其生理价值有限。

总体来说，来自RCT和Meta分析的证据支持每日维生素D补充对于肌肉功能有一定的改善效果，尤其在那些年龄较大以及基线25OHD水平较低的患者中。相较间断大剂量给药，每日1 000 IU左右的维生素D剂量对于提升肌肉功能效果更佳。

肌肉形态学

根据其对肌原纤维ATP酶的pH稳定性，肌纤维可以分为Ⅰ型肌纤维(低活性)和Ⅱ型(高活性)，后者根据表达不同的肌球蛋白重链(myosin geavy chain，MHC)进一步可分为ⅡA、ⅡX、ⅡB，肌肉萎缩时不同类型肌纤维可以互相转化。肌肉活检提示，维生素D可能对Ⅱ型肌纤维(快收缩纤维)有选择性作用，其缺乏将导致Ⅱ型肌纤维的萎缩。

Sorensen等发现，绝经后女性在补充3个月1-α-骨化二醇(每天0.5 μg)后，Ⅱ型肌纤维直径和数量都较基线有了明显提升。而维生素D缺乏的中风后偏瘫老年女性补充VD₂(每天1 000 IU)长达两年后，Ⅱ型肌纤维的直径和比例有了显著的升高。

总的来说，维生素D缺乏可能导致Ⅱ型肌纤维萎缩，但这种改变是可逆的，且与其他疾病状态带来的改变相比并不特异。Ⅱ型肌纤维的这种改变也许可以部分解释维生素D缺乏患者跌倒风险的升高，Ⅱ型肌纤维作为快收缩纤维，在一些急速的动作变化中尤为重要，比如预防跌倒。值得注意的是，衰老相关的肌肉组织学改变也在Ⅱ型肌纤维中较Ⅰ型肌纤维更加显著，这可能也和老年人VDR表达减少、25OHD水平降低有关。

跌倒风险

跌倒是引起老年人死亡和活动受限的重要原因，除了直接导致老年人死亡增加以外，其带来的精神心理疾患更是影响老年人生活质量的重要因素。研究发现，维生素D不足引起的PTH升高，会进一步增加骨转换，增加骨折和跌倒风险。关于补充维生素D能否提高患者肌力、改善肌肉功能、减少跌到风险，研究证据并不统一。

许多研究发现，不管基线25OHD水平如何，维生素D补充都可以降低跌倒发生率。这些研究纳入排除标准差异很大，研究中使用了不同剂量、不同种类的维生素D制剂，采用了不同的钙剂方案，给药方式、给药频率差异也很大，对跌倒的定义、分析方法、随访时间也不尽相同，因此对于这类临床资料的整合分析十分困难。尽管如此，仍然有一些Meta分析发表并引起争议。

2009年Bischoff-Ferrari等发表的Meta分析(8项RCT，共2 426人)显示，每天补充维生素D 700~1 000 IU可以降低老年人19%的跌倒风险，如果血浆25OHD水平达到60 nmol/L以上则可以降低23%跌倒风险。而少于每日700 IU的剂量或是补充后血浆25OHD水平低于60 nmol/L则对跌倒发生无明显改善。2011年Murad等的Meta分析中纳入45 782人，主要为老年女性，发现维生素D补充和显著降低的跌倒风险相关，但是在亚组分析中，高剂量组(每天大于800 IU)和低剂量组效果无明显差别，维生素D补充效果在基线25OHD缺乏和与钙剂共同使用的组中效果更佳。但这项Meta分析中纳入的研究质量偏低，且存在明显发表偏倚。2011年Muir等的Meta分析表明，每日补充维生素D 800~1 000 IU或是等效剂量可以显著改善肌肉力量和平衡，此类阳性结论的研究还有很多。

但是，2012年Cochrane Database Syst Rev上发表的一项Meta分析纳入了159项临床试验共计79 193人，分析了多种干预措施对降低跌倒风险的作用，如运动、维生素D补充、家庭安全评估、治疗眼疾等。总体来说，维生素D补充并不能降低跌倒发生率和跌倒风险，但在基线维生素D水平很低的患者中可能有效。2014年Bolland等的Meta分析(共29 535人)显示，无论补充方案中是否加入钙剂，维生素D对于减少跌倒风险的效果都在“有效”的边缘，提示维生素D对于相对危险度(Relative Risk，RR)的降低小于15%。

2016年Bischoff-Ferrari等在200名70岁以上老年人中开展的RCT研究发现，随访12个月后，相比低剂量维生素D补充组(24 000 IU/月，约800 IU/d)，高剂量组(60 000 IU/月)和低剂量加钙剂组(维生素D₃ 24 000 IU+骨化二醇300 μg每月)更容易达到目标维生素D水平，但在改善下肢肌力方面没有优势，甚至表现出更高的跌倒风险，分别为66.9%、66.1%，而对照组为仅为47.9%。2017年Smith等则将RCT中补充的维生素D浓度梯度扩展到了7种，在为期12个月的随访过程中，基线存在维生素D缺乏(25OHD＜20 ng/mL)的老年女性被随机分到了7种不同维生素D剂量的研究组，研究发现，跌倒的发生随着每日补充维生素D剂量或是血浆25OHD水平呈现U型曲线变化。小剂量维生素D补充(每天400和800 IU)和大剂量组(每天4 000和4 800 IU)对于减少跌倒并无作用，而中等剂量组(每天1 600、2 400和3 200 IU)跌到风险有了明显下降。25OHD水平在32~38 ng/mL时呈现出最明显的风险下降，而在25OHD处于40~45 ng/mL时显著升高。这些研究提示我们，目前有关指南推荐的每日维生素D补充量上限2 000~4 000 IU可能需要进一步调整，尤其针对不同人群更应如此，例如在那些具有跌倒史的老年女性中。

骨折风险

2014年Cochrane上发表的Meta分析纳入了53项临床试验共91 791名来自社区、养老院和医院的老人，结果发现，单补充维生素D不能有效预防包括髋部在内的任何部位骨折，而维生素D补充的同时添加钙剂可以轻微降低此风险。另一项Meta分析总结了2011至2015年间发表的大量RCT研究，发现钙剂和维生素D共同使用能够降低15%的任何类型骨折风险和30%的髋部骨折风险。这与2012年的一项Meta分析结果是相符的，研究者发现，792~2 000 IU/d的维生素D补充量，或是血浆25OHD水平在61 nmol/L以上可以将髋部骨折风险降低30%~37%。值得注意的是，间断大剂量的给药方案不仅对于降低骨折或跌倒风险无明显改善，甚至可能导致骨折风险的增加。一项在2 256名社区居住老人中开展的RCT发现，每年接受500 000 IU维生素D₃补充的实验组增加了15%的跌倒风险和26%的骨折风险。

关于钙剂在维生素D补充中的作用，许多Meta分析结果都认为联合使用维生素D和钙剂可以减少各种类型的骨折发生，而单纯增加钙摄入并不能降低任何类型的骨折风险。最新由Zhao发表在JAMA上的一篇Meta分析引起国内外广泛热议，其纳入了33项RCT研究共计51 145名社区居住的健康老人，发现无论是钙剂还是维生素D或是联合使用二者都不能降低髋部骨折、椎体骨折以及任何类型骨折的发生。尽管如此，作为维持骨骼和肌肉健康的基本措施，无论是社区居住还是医疗机构的人群，仍然推荐联合使用维生素D和钙剂，这种预防效果在骨质疏松患者以或脆性骨折史的人群中更佳有效。

小结

综上所述，维生素D与人体肌肉健康密切相关，通过基因与非基因途径，维生素D参与调节肌细胞的增殖和分化、肌细胞的钙磷代谢平衡、肌细胞的能量代谢。许多临床研究表明，补充维生素D可以提升肌力、改善身体机能、减少跌倒、降低骨折风险。尽管证据并不一致，现阶段仍推荐联合使用维生素D和钙剂作为维持骨骼肌肉健康的基本措施，且这种改善效果在特定高危人群，如高龄、维生素D水平极低的人群中更为明显。