作者：边平达¹ 寿张轩¹ 李秀央² 应奇峰¹ 陈锦平¹

单位：

1、浙江省人民医院骨质疏松诊疗中心

2、浙江大学流行病与卫生统计学系

摘要：目的  探讨高龄(≥80岁)男性血清Ⅰ型胶原C-末端肽交联(C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX)的独立相关因素。方法  对423例高龄男性进行伴随疾病和生活方式的调查，并进行骨代谢、血生化、性激素和贫血等指标的检测，运用多元回归分析方法筛选高龄男性血清CTX的独立相关因素。结果  高龄男性血清CTX的独立相关因素包括甲状旁腺素(β=1.281，P=0.001)、喝牛奶(β=－45.882，P=0.016)、雌二醇(β=－2.306，P=0.003)、服用钙剂(β=－64.244，P=0.008)、叶酸(β=－3.719，P=0.033)、室外运动(β=－53.059，P=0.028)和血钠(β=7.421，P=0.029)。结论  降低血清甲状旁腺素和血钠水平，提高血清叶酸水平，养成良好的生活方式，可能是降低高龄男性血清CTX水平的重要方法。

关键词：Ⅰ型胶原C-末端肽交联；甲状旁腺素；血钠；高龄；男性

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，该病可发生于不同性别和年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性，已成为全球重要的健康问题之一。随着人口老龄化程度加重，男性骨质疏松逐渐成为重要的健康问题。老年男性的骨密度每年约降低1%，在大于50岁的男性中，约20%在其一生中发生骨质疏松性骨折，是老年人致死、致残的最主要原因之一。

Ⅰ型胶原C-末端肽交联(C-terminal telope-ptide of type Ⅰ collagen，CTX)是破骨细胞分解Ⅰ型胶原后的产物，也是国际骨质疏松基金会(International Osteoperosis Foundation, IOF)推荐临床应用的主要骨转换标志物之一。大量临床研究表明，CTX不仅与老年人髋部和腰椎骨密度呈负相关，而且是老年人骨质丢失和新发骨折的重要预测因子。但是目前国内外还缺少对高龄男性血清CTX独立相关因素的研究。本研究对423例80岁以上的高龄男性进行伴随疾病和生活方式的调查，并进行骨代谢标志物(bone metabolism markers，BMMs)、血生化、性激素和贫血等指标的测定，然后筛选高龄男性血清CTX的独立相关因素，现将研究结果报告如下。

对象与方法

对象

选择2016年1月至2017年12月浙江省人民医院体检的423例高龄男性，年龄80~96岁。病例纳入标准：(1)高龄(≥80岁)老年男性；(2)能同时接受伴随疾病和生活方式的调查，且接受BMMs、血生化和性激素等指标检测。排除标准：(1)患有严重认知功能障碍、严重心肝肾疾病、2型糖尿病、甲状腺功能亢进、原发性甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤等疾病的患者；(2)正在接受双膦酸盐类、降钙素类等抗骨质疏松药物治疗的患者，或停止上述药物治疗未超过1年的患者。本研究得到浙江省人民医院伦理委员会的同意，所有研究对象均签署知情同意书。

方法

一般情况调查：询问并记录每例高龄男性对象的姓名、年龄和伴随疾病，包括高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulomonary desease，COPD)、慢性胃炎等，并测量其身高(m)和体质量(kg)，计算体质量指数(body mass index，BMI)。

生活调查：参考骨质疏松症的危险因素、WHO推荐的骨折风险预测简易工具(FRAX)和相关论文，针对高龄男性特点，自行设计调查表，并经预调查后修改而成。调查表主要包括7个问题，询问患者在近12月中饮酒、吸烟、晒太阳、室外运动、喝牛奶、服用钙和维生素D复方制剂(以下简称钙剂)和活性维生素D及其类似物(包括1，25双羟维生素D3和1α羟基维生素D3等)的情况(表 1)。

BMMs检测：采用Roche Cobas e 601免疫发光分析仪，选择电化学发光法。所有研究对象均于清晨6:30-7:30之间抽取空腹肘静脉血10 ml，血液样品在抽血后2 h内离心，取血清置于－70 ℃冰箱，成批待检。分别测定血清CTX、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)和25-羟基维生素D。

血生化指标检测：采用日本日立7080全自动生化分析仪。清晨空腹抽血，测定白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血糖、肌酐、尿酸、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、同型半胱氨酸、血钾、血钠、血氯、血钙、血磷、血铁等项目的数值。

性激素和贫血相关指标检测：采用美国雅培i2000SR全自动免疫发光分析仪，选择电化学发光法。清晨空腹抽血，分别测定雌二醇、睾酮、铁蛋白、叶酸和维生素B12等项目的数值。

统计学方法

使用SPSS 17.0版统计软件包，计数资料用率表示，计量资料以x±s表示。CTX与各因素间的单因素分析，选用两独立样本t检验或二元定距变量的相关分析，最后选择多元回归分析方法筛选高龄男性血清CTX的独立相关因素。所有检验结果取双侧P值，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况

423例高龄男性研究对象平均年龄(84.77±3.32)岁，BMI(24.38±3.16)kg/m2；并发高血压307例(74.33%)，冠心病49例(11.86%)，COPD 71例(17.19%)，慢性胃炎89例(21.55%)；日常吸烟23例(5.57%)，饮酒51例(12.35%)，坚持晒太阳272例(65.86%)，坚持室外运动357例(86.44%)，喝牛奶296例(71.67%)，服用钙剂61例(14.77%)，服用活性维生素D 36例(8.72%)。BMMs、血生化、性激素和贫血相关指标见表 2。

血清CTX单因素分析

分别以伴随疾病、生活方式、年龄、BMI、PTH、25-羟基维生素D、血生化指标、性激素、贫血相关指标与血清CTX进行相关分析，发现是否坚持室外运动、喝牛奶、服用钙剂和服用活性维生素D者间血清CTX差异有统计学意义(均P＜0.05)(表 3)；且血清CTX水平与PTH、25-羟基维生素D、血糖、肌酐、血钠、血氯、血钙、叶酸、雌二醇等水平相关(均P＜0.05)(表 4)。

血清CTX多元回归分析

以上述单因素分析中与血清CTX相关的指标为自变量，以血清CTX为因变量进行Stepwise回归分析。结果发现，高龄男性血清CTX的独立相关因素有PTH、喝牛奶、雌二醇、服用钙剂、叶酸、室外运动和血钠(均P＜0.05)(表 5)。

讨论

人体内源性PTH是由甲状旁腺主细胞合成的一种由84个氨基酸残基组成的多肽，是体内调节血钙磷水平的主要激素之一，其持续升高可促进骨吸收，导致骨质疏松。25-羟基维生素D水平不足是引起高龄男性血清PTH水平升高的主要原因，25-羟基维生素D水平不足时可影响肠道钙吸收，使血钙降低，继而引起PTH升高。本研究结果显示，PTH是高龄男性血清CTX的首要独立相关因素，提示降低血清PTH水平可能是降低血清CTX水平的重要手段。因此，高龄男性，特别是PTH增高的高龄男性，应坚持晒太阳，多食用富含维生素D的食物，并适当服用维生素D制剂。

血钠也是高龄男性血清CTX的独立相关因素，提示降低血钠水平可能是降低血清CTX水平的重要手段。钠和钙都在肾脏近曲小管重吸收，属于同一转运系统，排钠机制和排钙机制相同，高钠饮食后，尿钠排出增多，尿钙的流失也相继增多。反之，低盐饮食后，尿钠和尿钙排出都会减少，说明低盐饮食有利于减少机体钙的丢失。国外一项针对537例绝经后骨质疏松或骨量减少患者的研究证实，高钠摄入者尿钠排出明显增加，与低尿钠组(＜2 g/d)相比，高尿钠组(≥2 g/d)血清CTX增高21.3%。

叶酸，又名蝶酰谷氨酸，广泛存在于新鲜的蔬菜和水果中。食物中的蝶酰谷氨酸在小肠内被水解，生成蝶酰单谷氨酸，然后被小肠上段吸收，在小肠黏膜上皮细胞二氢叶酸还原酶的作用下生成四氢叶酸。四氢叶酸是体内一碳单位转移酶的辅酶，而一碳单位在体内参与嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸等多种物质的合成。本研究结果显示，叶酸也是高龄男性血清CTX的独立相关因素，提示提高叶酸水平可能也是降低高龄男性血清CTX的重要手段。有研究表明，补充叶酸可促进骨组织的合成，抑制骨组织的吸收，有助于降低血清CTX水平。

性激素(包括雄激素和雌激素)水平下降是老年男性骨质疏松症的重要发病机制之一，其中雌激素在男性骨代谢中起着重要作用。雌激素与成骨细胞核的雌激素受体结合后，促进特异的mRNA合成，从而加强成骨细胞和胶质的合成，并具有抑制破骨细胞活性、促进1，25-双羟维生素D合成和抑制甲状旁腺素的骨吸收等作用。本研究结果显示，雌二醇是高龄男性血清CTX的独立相关因素，提示较高的雌二醇水平有助于降低高龄男性血清CTX水平。本研究结果为老年男性使用雌激素受体调节剂提供了理论依据。

本研究结果显示，喝牛奶和服用钙剂是高龄男性血清CTX的独立相关因素，提示高龄男性坚持喝牛奶和服用钙剂可能是降低其血清CTX的重要手段。牛奶中含有大量的蛋白质、维生素(包括维生素D)、氨基酸和微量元素，对骨骼健康意义重大，且喝牛奶是老年女性补钙的主要措施，一般来说，喝200 mL牛奶约可补充240 mg的钙。钙剂中不仅含有比较丰富的钙，而且含有一定量的维生素D。笔者研究资料表明，坚持喝牛奶、服用钙剂，都有助于降低老年人血清CTX水平。

本研究结果还显示，室外运动也是高龄男性血清CTX的独立相关因素，提示坚持室外运动有助于降低血清CTX水平。坚持室外运动有助于降低高龄男性CTX水平的机制，可能与以下几点有关：(1)机体在运动过程中对地面的反作用力，不同肌肉、肌腱间相互牵拉产生的拉力、切力以及挤压，均能对骨骼产生一定的刺激；(2)运动能调节机体内分泌系统，包括雌二醇、甲状旁腺素和糖皮质激素等；(4)适宜的体育运动还能上调Wnt/β-catenin、BMP、OPG/RANK/RANKL等信号通路中关键因子的表达；(3)坚持室外运动，能提高老年男性血清25-羟基维生素D水平，促进钙的吸收。

综上所述，高龄男性血清CTX水平受多种因素的共同影响，而降低血清PTH和血钠水平，提高血清叶酸水平，并养成良好的生活方式(如坚持喝牛奶、服用钙剂和室外运动等)，可能是降低高龄男性血清CTX水平的重要方法。当然，本文只是一个横断面研究，控制上述因素究竟能否降低高龄男性血清CTX水平，还有待临床进一步验证。