作者：倪熠 王晓峰 荆译萱 周艳满 郑光卓 何泱 孙立昊 陶蓓 刘建民 赵红燕

单位：

1、上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科

2、上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病临床医学中心

摘要：目的  分析原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism, PHPT)患者的心电图特征，探讨PHPT患者心电图异常与血钙水平的关系。方法  收集上海交通大学医学院附属瑞金医院2015年1月至2017年12月诊治的PHPT患者，共134例作为观察组，同时选择年龄与性别匹配的同期健康体检者149例作为对照组，比较两组之间的心电图差异。根据血钙水平按三分位将观察组分为3个亚组，比较3组间心电图异常水平，并探讨血钙水平与心电图异常之间的关系。结果  观察组心电图异常率为55.2%，对照组心电图异常率为22.1%，差异有统计学意义(P＜0.001)。异常心电图表现以ST-T改变和心律失常为主，少部分患者存在左室高电压。观察组ST-T改变(P＜0.001)及心律失常(P=0.009)的比例明显高于对照组，但两组间比较左室高电压无统计学差异(P＞0.05)。观察组QTc间期较对照组明显缩短(P=0.009)，而QRS波时间较对照组显著延长(P＜0.001)。PHPT 3个亚组间QTc间期(P=0.038)和QRS波时间(P=0.025)存在显著差异。Pearson相关分析发现PHPT患者血钙水平与QTc间期呈明显负相关(r=－0.263，P=0.002)，与QRS波时间呈明显正相关(r=0.245，P=0.004)，且在校正年龄、性别、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平和钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)服用情况后，这种相关关系仍然存在。结论  PHPT患者心电图异常率显著高于对照组，QTc间期缩短、QRS波时间延长与升高的血钙水平密切相关。

关键词：原发性甲状旁腺功能亢进症；心电图；高钙血症

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)是由于病理性甲状旁腺自主合成和分泌过多的甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)，导致的一组临床症候群，PHPT典型特征包括高钙血症、泌尿系结石和以皮质骨为主的骨吸收增加等，近年来研究发现存在正常血钙的PHPT。随着人群血钙筛查的普及，PHPT临床特征谱亦发生明显的变化，西方国家无症状PHPT占全部PHPT患者的80%。而我国虽然无症状PHPT的比例逐年上升，但大部分患者仍然表现出典型症状。除上述典型症状外，PHPT在心血管系统也有诸多表现，越来越多的研究发现，即使在疾病早期，PHPT患者心血管疾病发生率也明显升高。缓慢型心律失常是PHPT患者的主要心血管表现，手术是治疗PHPT的主要手段，即使定位阴性也应该手术。虽然无症状PHPT患者的心电图轻微改变并不是手术指征，但仍然有必要分析不同程度升高的血钙水平与心电图异常的关系，以早期发现有潜在心血管事件风险的患者。本研究旨在分析PHPT患者的心电图表现及其与血钙水平之间的关系。

对象与方法

对象

选取2015年1月至2017年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院住院且经手术病理证实的PHPT患者为观察组，共134例纳入本研究，其中男性34例，女性100例，平均年龄(54.1±13.3)岁。排除标准：(1)因肾功能不全引起的继发性甲状旁腺功能亢进症患者；(2)因维生素D缺乏所致的继发性甲状旁腺功能亢进症患者；(3)代谢性骨病，包括骨软化症，骨性营养不良等患者；(4)既往合并任何心脏疾病者。选取本院同期进行体检、年龄及性别匹配者149例作为对照组，其中男性43例，女性106例，平均年龄(52.4±11.4)岁。

生化检查

患者禁食8~12 h后于次日清晨经肘正中静脉采血，采用全自动生化分析仪测定血清钙、磷，采用电化学发光法测定血清PTH水平。根据血钙水平进行三分位，将PHPT患者分为3个亚组，比较3个亚组间心电图异常情况。

心电图采集

采血当天，所有受检者均采用12导联同步自动分析心电图机行心电图采集：两组受检者均取平卧位，常规记录12导联心电图，由2名高年资心电图医师对两组受检者心电图进行分析。由于存在QT间期离散度问题，统一根据肢体Ⅱ导联测量QT间期数值，校正应用Bazett公式：QTc=QT/(RR)1/2，其中RR为标准化的心率值。

观察指标

记录两组受检者心电图正常人数和异常人数；分别记录两组的心律失常、ST-T改变、左室高电压、QTc间期、QRS波时间等心电图异常表现。判断标准：(1)心律失常指心电图上出现如早搏、心动过速、房颤等冲动形成异常及窦房传导阻滞、房室传导阻滞、束支传导阻滞等冲动传导异常；(2)ST-T改变指ST段压低0.05 mV以上或抬高0.1 mV(非V2、V3导联)以上，或T波低平、倒置或双向；(3)左室高电压指SV1+RV5≥4.0 mV(男)，或≥3.5 mV(女)。

统计学方法

数据采用SAS9.1软件进行统计分析，计数资料以百分比表示，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间计数资料比较采用χ²检验，偏态分布计量资料经对数转换后，采用t检验或方差分析比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

两组基线资料及心电图资料比较

两组受检者之间的年龄、性别、收缩压和舒张压均无明显差异。心电图资料比较发现，对照组中正常心电图116例(77.9%)，异常心电图33例(22.1%)；观察组中正常心电图60例(44.8%)，异常心电图74例(55.2%)，两组心电图异常构成比之间差异有统计学意义(P＜0.001)。观察组异常心电图中以ST-T改变(29.9%)及心律失常(27.6%)为主。观察组ST-T改变(P＜0.001)及心律失常(P=0.009)均显著高于对照组，差异有统计学意义，但两组左室高电压比较无明显统计学差异。此外，观察组的QTc间期明显短于对照组(P=0.009)，而QRS波时间较对照组明显延长(P＜0.001)(表 1)。

不同血钙水平异常心电图情况比较

根据血钙水平将134例PHPT患者进行三分位，即Tertile 1组：血钙≤2.64 mmol/L，44例；Tertile 2组：2.64 mmol/L＜血钙≤2.84 mmol/L，44例；Tertile 3组：血钙＞2.84 mmol/L，46例。结果显示，随着血钙水平的升高，3亚组间的ST-T改变和心律失常的比例无差异；但QTc间期随着血钙水平升高逐渐缩短，且差异有统计学意义(P=0.038)；同时发现QRS波时间随血钙水平升高而延长(P=0.025)(表 2)。

血钙水平与QTc间期和QRS波时间相关及偏相关分析

Pearson相关分析结果提示血钙水平与QTc间期呈明显负相关(r=－0.263，P=0.002)，与QRS波时间呈明显正相关(r=0.245，P=0.004)；在校正年龄、性别、PTH水平和CCB服用情况后，血钙水平与QTc间期和QRS波时间之间的这种相关关系依然存在(表 3)。

讨论

本研究发现PHPT患者的异常心电图主要表现为ST-T改变、心律失常以及左室高电压等。和对照组相比，PHPT患者的ST-T改变和心律失常发生率明显升高，平均QTc间期较对照组明显缩短，QRS波时间明显增加。同时，PHPT患者的血钙水平与QTc间期呈明显负相关，与QRS波时间存在显著正相关，且这种关系不受年龄、性别、PTH水平以及CCB药物的影响。Lind等比较了139例PHPT患者与97例对照组之间的心电图变化，结果发现血清钙离子水平与QRS波时间、ST段、QT间期及T波均明显相关。在一项关于恶性淋巴瘤引起高钙血症的心电图变化分析中，发现与轻、中度高钙血症相比，严重或极重度高钙血症患者的心电图除QT间期缩短外，还存在T波压低、双向或倒置，且T波波幅与血钙水平呈负相关。恶性淋巴瘤患者由于肿瘤分泌PTHrP导致高钙血症，从而负反馈抑制PTH，提示血钙水平是调节QT间期的一个重要因素。美国第三次全国健康与营养状况调查(NHANES Ⅲ)表明，即使在普通人群中，血钙水平也与QT间期呈负相关。

PHPT患者血清PTH水平升高，高PTH导致骨转换加快，临床可表现为高钙、低磷血症。细胞外钙离子浓度升高时，对Na⁺内流的抑制作用增大，使阈电位水平上移，静息电位与阈电位之间的差距增大，造成Na⁺内流减慢，使0期除极化的速度减慢，导致传导性降低。此外，细胞外高Ca²⁺可使复极化2期Ca²⁺内流加快，使平台抬高；同时，又因细胞内Ca²⁺升高而激活钙依赖性K⁺流，随即K⁺外流加速，导致心室肌细胞动作电位2相缩短，动作电位时程和有效不应期时程都缩短。由于心室肌中M细胞不仅决定QT间期长短，同时其对细胞内Ca²⁺浓度十分敏感，故在高钙危象(血钙＞3.5 mmol/L)时，可能出现心室颤动等致死性心律失常。1993年Algra等首次提出，QT间期缩短与心脏性猝死密切相关，QT间期缩短导致心脏猝死的危险性为QT间期正常者的2.4倍。而NHANES Ⅲ则发现，QT间期和死亡率之间存在U型关系，缩短与延长的QT间期均与总的心血管或非心血管疾病死亡风险增加有关。

研究表明升高的PTH以及血钙会对心肌细胞、平滑肌细胞及血管内皮的结构和功能产生影响，对于心肌细胞的影响主要使心率加快、心肌肥厚、心肌细胞对能量利用的效率减低；对于平滑肌细胞及血管内皮的影响会导致血管壁内膜增厚、僵硬、舒张功能异常等，这些血管结构和功能的改变可能使PHPT患者血压增高、冠状动脉供血不足，从而导致心电图出现ST-T改变以及左心室高电压等。Yu等研究发现血清PTH水平与致死性和非致死性心血管疾病的风险增加有关，而非血钙水平。宋秀霞等研究发现与正常对照组相比，PHPT患者左室高电压的发生率明显增加，但在PHPT患者中不同血钙水平下左室高电压的发生率并无显著差异。

本研究尚存在几点不足之处：(1)本研究仅是一个回顾性研究，没有测定对照组血钙浓度，未能评估正常人群血钙浓度与QTc间期和QRS波时间的关系；(2)本研究中血钙＞3.5 mmol/L者仅2人，未能充分评估高钙危象对心电图的影响。因此，还有待进一步临床研究阐明血钙和PTH对心血管系统的影响。

总之，心血管疾病是导致PHPT患者死亡的主要原因，心电图是了解PHPT患者心脏功能损害程度简便、快捷而有效的方法。通过心电图检查不仅可以早期识别QT间期缩短，在评估PHPT患者心脏损害中发挥重要作用，同时还可以提醒临床医师尽早处理无症状的PHPT，以改善患者的预后。