内源性选择性雌激素受体调节剂27羟基胆固醇与绝经后妇女骨折的风险：在妇女健康倡议中的一个巢式病例-队列研究

27-hydroxycholesterol, an endogenous SERM, and risk of fracture inpostmenopausal women: A nested case-cohort study in the Women's HealthInitiative.

2018 Aug 23. doi: 10.1002/jbmr.3576.

27-羟基胆固醇（27HC）是一种新型内源性选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM）。在动物模型骨组织中，27HC具有抗雌激素作用，而17β-雌二醇（bioE2）可以减轻这种作用。27HC相关的骨折风险尚未在人类群体中进行调查研究。依赖于生物可利用的17β-雌二醇的水平，27HC可能增加绝经后妇女的骨折风险并且改变绝经期激素疗法（MHT）降低骨折风险的结果。为了测试这些先验假设，我们在女性健康倡议激素治疗试验（WHI-HT）中对868名绝经后妇女进行了巢式病例-队列研究。WHI-HT测试共轭马雌激素VS安慰剂，以及单独共轭马雌激素+孕激素VS安慰剂。在WHI-HT随访期间，有442名女性骨折病例发生髋关节或脊柱骨折。这一群体包括在WHI-HT基线随机选择的430名女性，其中4名随后发生骨折。在868名妇女中，266名病例和219名非病例被分配到安慰剂组。Cox模型评估了骨折发生的危险性与预随机循环水平中27HC和27HC/bioE2的摩尔比的关系。模型根据年龄，种族/民族，总胆固醇，bioE2，性激素结合球蛋白，25-羟基维生素D，糖尿病，骨质疏松症，既往MHT使用，BMI，跌倒史和既往骨折进行调整。在分配到安慰剂组的女性中，27H/bioE2的中等和最高三分位数的女性比27H/bioE2的最低三分位数的女性发生骨折的风险高出1.9倍（95％置信区间：1.25-2.99）。在分配到MHT组的女性中，骨折风险随着27HC/bioE2水平的持续增加而增加，但没有达到绝对水平。单纯27HC水平与骨折风险无关。27HC和27HC/bioE2没有改变MHT骨折风险降低的结果。在绝经后妇女中，循环中27HC相对于bioE2的水平可能更易识别出骨折风险增加的那些人群。

作者：Chang PY, FeldmanD, Stefanick ML, McDonnell DP, Thompson BM, McDonald JG, Lee JS.

编译：青海省人民医院骨科，索南昂秀教授

糖皮质激素诱导的男性胰岛素抵抗与未羧化骨钙素受到抑制有关

Glucocorticoid-induced insulin resistance inmen is associated with suppressed undercarboxylated osteocalcin.

2018 Aug 23. doi: 10.1002/jbmr.3574.

在小鼠体内，糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗主要是通过使成骨细胞功能受损和减少循环中的未羧化的骨钙素（ucOC）来产生的。这些机制是否有助于帮助我们认识糖皮质激素诱导的人类胰岛素抵抗还有待确认。此外，糖皮质激素对运动引起的循环中的未羧化的骨钙素（ucOC）和胰岛素敏感性的增加的影响也是未知的。我们做出一个假设：急性糖皮质激素治疗将会导致基础状态下和运动后的胰岛素抵抗，部分可能是通过减少循环中的未羧化骨钙素（ucOC）和未羧化骨钙素（ucOC）介导的骨骼肌蛋白信号传导完成的。在摄入糖皮质激素（20 mg泼尼松龙）或安慰剂（20 mg 微晶粉末纤维素）12小时后，其中9名健康男性完成了两次单独的循环运动。我们首先使用稳态模型评估系统来评估基础胰岛素敏感性和使用2小时的正常血糖 - 高胰岛素钳夹来评估运动后3小时的胰岛素敏感性。然后测量血清骨钙素和骨骼肌蛋白信号。单剂量糖皮质激素摄入会增加空腹血糖（27％，p <0.01）和胰岛素（83％，p <0.01），并降低基础胰岛素的敏感性（-47％，p <0.01）。糖皮质激素在循环运动后会降低胰岛素敏感性（-34％，p <0.01），肌肉蛋白GPRC6A含量会降低（16％，p <0.05），并减弱mTOR Ser2481，Akt Ser374和AS160 Thr642的蛋白磷酸化（分别为59％，61％和50％;所有ps <0.05）。血清未羧化骨钙素（ucOC）（-24％，p <0.01）可能与基础胰岛素敏感性降低（r = 0.54，p = 0.02）、运动后的胰岛素敏感性降低（r = 0.72，p <0.05）以及肌肉蛋白信号减弱（ r = 0.48-0.71，p <0.05）相关。糖皮质激素诱导的基础状态下和运动后胰岛素抵抗与骨骼肌中循环中的未羧化的骨钙素（ucOC）以及未羧化骨钙素（ucOC）介导的骨骼肌蛋白信号传导的抑制有关。未羧化骨钙素（ucOC）的治疗是否可以抵消人类受试者中糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗仍还需要进一步研究。

作者：Parker L, Lin X,Garnham A, McConell G, Stepto NK, Hare DL, Byrnes E, Ebeling PR, Seeman E,Brennan-Speranza TC, Levinger I

编译：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科，丁娜 盛志峰