作者：朱旻婷 刘建民

单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所 上海市内分泌代谢病临床医学中心

摘要：原发性甲状旁腺功能亢进症患者存在神经系统相关症状，会出现包括记忆力减退、视觉空间能力下降在内的认知功能障碍，焦虑、抑郁情绪和生活质量下降等精神心理学改变，甲状旁腺切除术治疗后能部分改善。甲状旁腺素、血钙、维生素D、血管因素及骨钙素等因子可能在其中发挥作用。研究原发性甲状旁腺功能亢进症和神经系统的关系有助于加深对疾病的认知，并为改进治疗方案提供新的依据。

关键词：原发性甲状旁腺功能亢进症；神经系统；甲状旁腺切除术

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism, PHPT)的临床症状主要为高钙血症和甲状旁腺素(parathyroid hormone, PTH)过量所致的骨痛、泌尿系统结石以及恶心、呕吐等，近年来随着血清钙检测技术的准确性不断提高，以及颈部B超在体检中的广泛运用，无症状PHPT有不断增加的趋势。一些非经典症状也逐渐引起临床的重视，其中就包含PHPT对神经认知功能的影响。PHPT患者的神经系统相关症状往往是非特异的，如乏力、易疲劳、抑郁、焦虑、易怒、记忆力下降、缺乏主动性、睡眠障碍等，症状较分散且难以量化分析。PHPT对神经系统的影响涉及认知功能、精神心理状态、生活质量等方面。本文介绍PHPT的神经心理学改变和其影响神经系统的可能机制。

PHPT患者存在的神经心理学改变

认知功能改变

认知功能主要包含记忆功能、执行功能、语言和视觉空间能力等分认知领域。早期对PHPT患者的认知评估往往使用综合性认知筛查测试，或仅针对单一分认知领域，并从中发现PHPT患者在甲状旁腺切除术(parathyroidectomy, PTX)治疗后有认知功能改善的情况，但病例数较少(20~30例)，且研究手段单一，可信度欠佳。

随着研究的逐渐深入，研究者发现PHPT的认知评估有其独特的复杂性。PHPT多发生于中老年人群，这使得老年性认知下降、女性绝经、慢性乏力等年老相关并发症不可避免成为混淆评估结果的因素，单一认知领域的评估不能充分反映PHPT患者的认知功能。因此，全面评估PHPT患者的认知状态需同时涉及多个认知领域，使用一整套精神心理学测试。Walker等首次采用整套精神心理学量表进行了较高质量的前瞻性病例对照研究，认知评估涵盖了认知能力总体初筛以及对记忆力、视觉空间能力、执行力和注意力的检测，从中发现：未手术治疗的基线状态下，PHPT患者记忆力较正常对照组差，主要表现为逻辑记忆力和词语瞬时记忆下降，而视觉记忆无明显差异，患者组的视觉空间能力较正常对照显著不足，两组间的执行力和注意力无显著差别；在PTX术后6个月，术前表现不佳的视觉空间能力和逻辑记忆可恢复至正常对照水平，瞬时记忆部分恢复，而综合性认知量表在基线和PTX术后均与正常对照无差异，可能与综合性认知量表对轻度认知功能障碍的敏感性不足有关。后续的一些研究也部分佐证了这些结论，并进一步对语言能力进行了评估，从中发现PHPT患者的语言流畅性较正常对照表现差，术后12~18个月未见明显改善。通过目前的研究可知，PHPT患者存在认知功能受损，其影响主要集中在记忆力和视觉空间能力，其他涉及的认知领域还包括注意力、抽象思维、语言流畅性等，这些认知功能下降可部分在PTX手术治疗后恢复。

精神心理状态改变

PHPT能影响包含抑郁和焦虑在内的精神心理状态。有研究者通过精神心理量表对PHPT患者的抑郁焦虑情绪的评估，发现PHPT患者较正常对照人群更易出现焦虑和抑郁情绪，且在PTX手术后精神心理状态明显改善，但也存在阴性结论的研究，各个研究中使用的评估量表不同、术后随访时间不一可能是造成这种情况的原因。至今样本量最大的多中心前瞻性病例对照研究共纳入了194位患者，PHPT患者出现抑郁情绪的比例较对照组显著增加、焦虑评分明显升高，且在PTX术后2周抑郁、焦虑评分就可得到明显改善，继续随访6个月和12个月，患者的精神心理状态较术前改善仍明显，与术后2周的情况相当。由此可见，PHPT患者有焦虑、抑郁的倾向，采取PTX手术治疗可能帮助改善情绪异常状态。与此同时，不良的精神心理状态也会对患者的认知功能产生不利影响，进一步加重认知障碍。尽管有研究提示PHPT对认知水平的改变和抑郁焦虑得分无显著相关性，提示在PHPT患者中，认知功能下降和不良的精神心理状态可能独立存在，但此类研究数量较少，仍待进一步证实。

生活质量改变

生活质量是神经心理学评估的重要组成，内容包含生理机能、社会功能、情感职能等诸多方面。目前共有3篇高质量的随机病例对照研究评估PHPT患者的生活质量，主要使用经典的健康调查简表(short form health survey, SF-36)，均采用无症状PHPT患者作为研究对象，随访6个月到3年不等。其中两篇研究肯定了PTX手术治疗对保持和提高患者生活质量的作用，相较于非手术治疗，PTX手术治疗后的患者在多项生活质量指标上表现更佳，但提升幅度较小。另一篇研究则提出了不同的结论，在基线状态时，研究者发现PHPT患者的生活质量较正常人群明显下降，但之后2年的随访过程中，选择手术或药物治疗对患者的生活质量无显著差异。此外，Webb等设计了原发性甲状旁腺功能亢进特异性生活质量评估量表(PHPQoL)，该量表得到的结果与SF-36关联性好，使用方式相对简单，运用此量表发现经过手术治疗或药物治疗的PHPT患者，3个月后生活质量均可有显著提高，但该研究未能比较两种处理方式对患者生活质量影响的差异。由此可见，PHPT对患者的生活质量存在不利影响，PTX手术后可能获得部分改善，但在提高生活质量方面，积极采取手术治疗是否优于药物治疗尚无统一的结论。

颅内影像学变化

PHPT患者的颅内影像学研究较少。Perrier等先后两次使用功能性核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技术评估PTX手术对PHPT患者的影响，fMRI通过显示大脑各个区域内静脉毛细血管中血液氧合状态反映神经活动情况。首次研究时发现PHPT患者的内侧前额叶皮质在PTX手术后3个月较术前活动增加；之后再次使用fMRI对比手术治疗与随访观察的两组患者，研究结果显示两组在开始治疗6个月后的随访中，左中央前回活动度上没有显著差异，但随着血清PTH的下降，左中央前回的活动度也在下降，与之前的研究结果存在一定矛盾，可能与两个研究的样本量均较少且选择的大脑区域较单一有关。除此之外，老年社区人群的研究中发现，PTH相对较高的人群头颅核磁共振出现白质区高信号的风险增加，PHPT患者中是否存在类似的情况尚未得到证实。

PHPT影响神经系统的可能机制

甲状旁腺素的作用

血清PTH升高是PHPT的典型临床特征，一些基础研究提示了PTH影响神经系统的可能机制：首先，PTH可以通过血-脑脊液屏障，且与PTH结合的PTH2受体在大脑内存在表达，提示PTH有直接作用于神经细胞的结构基础；其次，有研究表明血清高PTH能够影响颅内局部血流速度，与中央前回、中央后回、额颞叶皮质等多个脑区出现低灌注状态有关，且在社区人群中发现高PTH水平是发生血管性痴呆和头颅核磁共振脑白质高信号的危险因素，进一步证实了高PTH水平对颅内微血管的不利影响；与此同时，PTH可能通过调节细胞内外的钙浓度，引起细胞内钙过载，进而引起神经细胞凋亡。这些研究提示PTH可能直接作用于中枢神经系统，引起认知功能改变。然而，至今为止的临床研究中，尚无证据表明高PTH血症是造成PHPT患者认知下降的直接原因，PTH水平与各类认知量表得分的相关性在部分研究中得到证实，但在另一些研究中未发现两者存在关联，结果仍有争议。其原因包括认知量表的敏感性不足以反映PTH对神经细胞和颅内灌注的影响；或是在临床治疗手段介入前，患者较短期或轻度的PTH升高尽管在细胞水平上有作用，但尚不能引起临床意义上的认知改变。另外值得注意的是，特发性甲状旁腺功能减退的患者同样有认知功能下降的表现，这提示过高或过低的PTH水平都对中枢神经有不利影响，可能存在一个“正常范围”的PTH水平是神经系统的保护因素，这也可以解释PTX术后PHPT患者的认知改善。

高钙血症的影响

高钙血症是PHPT的典型生化表现，患者体内过量分泌的PTH不但会引起血清钙升高，还能通过调节L型钙离子通道的，引起细胞内血钙上升。神经细胞内外钙离子稳态的改变对神经突触的形态和功能存在不利影响，严重的细胞内钙过载甚至会引起神经细胞凋亡。目前尚未发现PHPT患者血钙与认知功能存在强烈关联，有研究提示PHPT患者血钙水平与焦虑抑郁情绪有关，但也有许多研究否认了血钙与认知量表评估结果存在关联。然而在社区人群中，有研究者发现老年人的血钙水平与颅内脑白质损伤体积正相关，且额外补充钙剂的老年人群脑白质损伤较正常饮食组体积更大；不仅如此，对于年龄大于75岁的老人，高血钙与认知功能快速减退相关。在这些研究中，“高血钙人群”的血钙水平绝大部分为参考值的正常高限，这提示若长期处于高钙血症的状态，即使血钙上升幅度不大，也有可能引起认知功能下降和精神心理状态的改变，尤其是对于老年人群。高血钙对神经系统有不利影响存在一定的理论依据支持，但目前仍缺少针对PHPT患者的高质量长期随访研究为此提供有力支持，且这些影响是否仅存在于老年人群中也未得到解答，仍需进一步的观察和研究。

维生素D的作用

维生素D是骨代谢中重要的因子，PHPT患者普遍存在维生素D缺乏的表现，近年来维生素D对认知功能的作用也逐渐受到重视。在社区人群的研究中，有研究者发现血清25OH维生素D≤20 μg/L的老年人出现认知功能减退的概率是正常范围维生素D人群的1.36倍，且维生素D缺乏程度与认知功能受损的严重程度有关。除此以外，低血清维生素D水平还与老年人群的运动能力下降存在关联，并与初级运动神经元皮层的功能减退相关。通过头颅核磁共振检查还发现维生素D缺乏与侧脑室体积增大有关，提示维生素D缺乏可能引起全脑萎缩。从中可以得出，维生素D不足对认知功能存在不利影响，PHPT患者的维生素D缺乏可能是造成认知功能下降的重要一环。在PHPT的疾病状态下，PTH、血清钙、维生素D及其他骨代谢相关激素都处于相互动态调节的过程中，它们之间互为混淆因素，给判定认知功能下降的原因增加了难度，目前尚无研究明确提出PHPT患者的维生素D水平与认知功能表现存在因果关联。此外，有小样本的病例对照研究给予13名阿尔茨海默病患者补充维生素D300 IU共8周，当血清维生素D水平由66 nmol/L升至140 nmol/L后，患者的认知行为量表得分明显提高，提示维生素D可能对认知功能减退有治疗作用，这也为存在认知功能下降的PHPT患者，尤其是PTX术后的药物治疗方案提供了新的思路。

其他因素

还有一些因子也可能参与到PHPT影响神经系统的过程中。血管因素可能是影响认知功能的中间环节之一，轻症PHPT有颈动脉血管弹性下降，内膜中层厚度增宽等亚临床血管疾病的表现，PTH每升高10 ng/L，出现血管弹性异常的风险增加1.92倍，一篇Meta分析也指出高PTH血症可使心血管疾病发生风险增加50%，这与PTH引起颅内灌注不足的现象相互印证。另外，中枢神经和骨骼系统存在相互调控，一些特殊的激素和神经递质已在动物试验中被证实在其中发挥重要作用：由成骨细胞和破骨细胞所分泌的骨钙素可通过海马CA3区域的GPR158受体参与调节小鼠认知行为学表现，并参与调节γ-氨基丁酸，5-羟色胺和儿茶酚胺等神经递质；而瘦素、神经肽Y、神经介质U以及血清素等因子则参与神经系统调控骨骼的过程，这些因子及其通路可能是机制的一部分，存在继续探索研究的价值。

总结与展望

PHPT患者在PTH、血钙、维生素D和其他因子的共同作用下，其认知功能、精神心理状态和生活质量受到影响，通过PTX手术治疗可部分恢复，具体机制尚有诸多不明之处。积极采取手术治疗方案或更严格控制血钙及PTH水平可能有助于避免和纠正疾病对神经系统的不利影响，但仍需要更多高质量的临床及基础研究支持。临床中评估PHPT患者的神经心理表现时，需综合认知功能和精神心理状态，并注意评估患者生活质量。今后可借鉴其他疾病，如2型糖尿病对认知功能研究的经验，进一步探索PHPT患者的认知功能，有助于提高对该病的认识。