作者：杨乃龙¹ 刘焕娜¹ 马学晓² 王英振³ 陈伯华² 西永明² 张海宁³ 吕成昱³ 季爱玉⁴ 付正菊¹ 王德春⁵ 刘元涛⁶ 张鹏⁷ 郑燕平⁸ 吕夫新⁹ 王文汇¹⁰ 胡伟¹¹

单位：

1、青岛大学附属医院内分泌科

2、青岛大学附属医院脊柱外科

3、青岛大学附属医院关节外科

4、青岛大学附属医院创伤外科

5、青岛市市立医院脊柱外科

6、青岛市市立医院内分泌科

7、山东大学齐鲁医院(青岛) 关节外科

8、山东大学齐鲁医院(青岛) 脊柱外科

9、山东大学齐鲁医院(青岛) 创伤外科

10、山东大学齐鲁医院(青岛) 内分泌科

11、礼来上海管理有限公司

摘要：目的  观察特立帕肽治疗绝经后重度骨质疏松症6个月后的有效性和安全性，观察骨密度和骨代谢标志物的变化。方法  选取2016年10月-2017年9月于青岛市3家医院治疗的218例绝经后重度骨质疏松症患者，预计疗程13个月。截止到2017年9月共有160例患者完成了6个月的治疗并接受随访。治疗前和治疗后3、6个月测定Ⅰ型前胶原氨基端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)和Ⅰ型胶原C端肽β降解产物(β-C-terminal telopeptide of type 1 collagen，β-CTX)；治疗前和治疗6个月行双能X线吸收检测法(dual energy X ray absorptiometery, DXA)骨密度检查，并监测患者的不良事件。结果 与基线(21.04±9.28)μg/L相比，特立帕肽治疗3、6个月后，P1NP分别升至(135.75±61.32)和(193.35±54.93)μg/L(P＜0.001);而与基线(0.12±0.05)μg/L相比，治疗3、6个月后β-CTX分别升至(0.49±0.28)和(0.64±0.22)μg/L(P＜0.05)。骨密度基线和治疗6个月相比，L1-4 (0.692±0.125)g/cm²vs. ((0.744±0.130)g/cm²，股骨干(0.749±0.168)g/cm²vs. (0.789±0.117)g/cm², 均有提升(P＜0.05)。结论 中国青岛地区绝经后重度骨质疏松患者使用特立帕肽治疗6个月后，P1NP和β-CTX水平明显提升，且PINP比β-CTX提升的更明显，有利于促骨形成；同时L1-4、股骨干骨密度提升，且无明显严重不良反应。

关键词：特立帕肽；绝经后；骨质疏松症骨折；有效性；安全性

2017《原发性骨质疏松症诊疗指南》显示中国50岁以上女性椎体骨折患病率约为15%，80岁以上女性椎体骨折患病率约为36.6%；1990-1992年，50岁以上髋部骨折发生率男性为83/10万，女性为80/10万；2002-2006年，男性为129/10万，女性为229/10万，分别增加了1.61倍和2.76倍。骨折后1年之内约20%患者死于各种并发症，约50%患者生活不能自理。如何有效地防治骨质疏松骨折(脆性骨折)，尤其是再发骨折是骨质疏松诊疗的重点。过去很长一段时间治疗骨质疏松症以骨吸收抑制剂为主，直至特立帕肽注射液(商品名复泰奥)作为首个促进骨形成的药物问世。该药促进骨小梁和骨皮质的形成，增加骨量和骨强度，可有效地降低脆性骨折的风险。2002年11月经美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准该药应用于治疗原发性骨质疏松症。2011年特立帕肽进入中国大陆市场，但因价格昂贵一直未得到广泛应用，直到2016年10月青岛市人力资源和社会保障局将特立帕肽注射液纳入青岛市特药特材救助项目，由全自费变为自付20%，很大程度上降低了治疗费用。本研究就特立帕肽对青岛地区绝经后重度骨质疏松症患者骨密度和骨代谢的影响进行了观察。

资料与方法

临床资料

选取2016年10月-2017年9月于青岛市3家医院治疗的218例绝经后重度骨质疏松症患者，其中来自青岛大学附属医院128例，青岛市市立医院75例，山东大学齐鲁医院青岛院区15例。患者年龄52~92岁，平均年龄(73.23±8.3)岁。纳入标准：青岛市医保范围内的绝经后女性，满足以下任意一条标准：(1)年龄＞65岁，伴一次脆性骨折；(2)两次或多于两次的脆性骨折史；(3)腰椎、髋部、腕部或股骨颈任意一处骨密度T值＜-2.5 SD，且伴有骨折高发风险因素(低体质量、激素使用＞3个月或脆性骨折家族史等)；(4)腰椎、髋部、腕部或股骨颈任意一处T值＜-3.5 SD。排除标准：(1)男性骨质疏松症患者；(2)恶性骨肿瘤骨转移患者；(3)存在影响骨代谢的疾病，如肾上腺、甲状腺或甲状旁腺等疾病造成的继发性骨质疏松症患者。

仪器及试剂

仪器：美国GE Medical Systems双能X线骨密度仪(型号：DPX-L)，变异系数为0.9%；Hologic双能X线骨密度仪(型号：QDR4500)，变异系数为1.1%。试剂：罗氏化学发光法骨代谢试剂盒，变异系数为1.2%。以上变异系数均由各自医院检验科提供，均在国际要求范围内。

研究方法

所有受试者每天口服碳酸钙D3(钙尔奇D)1片和骨化三醇0.25 μg(或普通维生素D 1 000 IU)做为基础治疗。同时每日皮下注射特立帕肽20 μg，注射部位为腹部或大腿外侧。青岛市人力资源和社会保障局提供了13个月的治疗疗程，分别在治疗前，治疗后3个月、6个月、12个月空腹测定Ⅰ型前胶原氨基端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP)和Ⅰ型胶原C端肽β降解产物(β-C-terminal telopeptide of type 1 collagen，β-CTX); 同时在治疗前，治疗6个月、12个月分别进行骨密度检查。遵循与治疗前检测一致的原则，即在同一家医院由同一个设备进行检测，检测人员进行统一的培训。治疗期间如常饮食和运动，无服用其他影响骨代谢的药物。根据张智海等研究推算出适用于中国人群的有关Hologic与Lunar骨密度仪之间的换算公式：Lunar=Hologic X 1.119+0.0094，所有结果均已Lunar数值表达。

统计学方法

利用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，所得结果用均数±标准差(x±s)表示。骨密度数值采用自身配对t检验进行治疗前后的比较，骨生物化学值采用单因素非参数统计学方法比较治疗前后差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

基础数据

截止至2017年9月7日，共有218例患者接受特立帕肽进行治疗并接受随访，其中失访16例，停药15例。160例患者完成了6个月治疗，其中并发糖尿病14例，并发糖皮质激素性骨质疏松6例，之前使用过双膦酸盐21例。

骨密度

特立帕肽治疗6个月后，与基线相比L1-4、股骨干骨密度有提升(P＜0.05)，而股骨颈、大转子、全髋无明显变化(P＞0.05)(表 1)。

骨代谢标志物

特立帕肽治疗3、6个月后，与基线相比，P1NP呈明显升高趋势(P＜0.001)，且β-CTX同样呈上升趋势(P＜0.05)，但上升幅度不如P1NP。而25羟维生素D₃(25 hydroxyvitamin D₃, 25OHD₃)水平并无明显改善(P＞0.05)(图 1)。

药物安全性及再发骨折

对治疗6个月后的160例骨质疏松患者进行随访，治疗期间发生甲状腺功能亢进1例，严重背痛1例，咳嗽及双下肢水肿各1例，骨关节肿痛2例；再发脆性骨折共3例，分别发生在治疗后1周、1个月、3个月。部分患者出现轻微的头痛、恶心，无需治疗及停药可自行缓解。

停药

16例失访, 15例停药具体原因：12例因注射麻烦或因说明书不良反应太详细心生惧怕；3例因注射后头晕或疼痛加重。

讨论

骨质疏松症是隐匿性全身性骨骼疾病，早期不易发现，随病情进展，逐渐出现腰背部疼痛、身高缩短以及反复脆性骨折，而绝经后女性是脆性骨折的高风险人群。据报道中国50岁以上的绝经后骨质疏松患者中，每3例就有1例遭受骨质疏松脆性骨折的痛苦，因此如何有效地防止骨质疏松骨折尤其是再发骨折就显得尤其重要。目前临床上用于抗骨质疏松的药物按照其作用机制可分为两类：一类是抗骨吸收药物，如雷洛昔芬、双膦酸盐、降钙素等；另一类为促骨形成药物，如特立帕肽通过促进新骨的形成，从而增加骨量，达到治疗骨质疏松，降低脆性骨折的目的。虽然早在2006年国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation, IOF)就出台了特立帕肽治疗骨质疏松的应用指南，但由于医保因素中国大陆始终没有大样本的临床试验观察其治疗效果与安全性。青岛市人力资源和社会保障局率先将特立帕肽纳入本地区医保范畴并实施针对绝经后重度骨质疏松症的治疗，使得本研究成为目前中国大陆最大样本的临床观察，为今后特立帕肽在中国人群的使用奠定了基础。
        本研究采用自身前后对照比较使用特立帕肽3、6个月后的治疗效果，结果显示P1NP分别较基线增加了7和10倍，β-CTX分别较基线增加4和5倍。治疗6个月后，骨密度与基线相比L1-4、股骨干有提升，而股骨颈、大转子、髋全部提升不明显。P1NP是骨形成的标志性代谢产物，代表成骨细胞的活动，而β-CTX是骨吸收标志性产物，说明在短期内，特立帕肽即可显著的刺激成骨细胞的活性，促进骨形成，而相对延迟骨吸收标志物水平，为骨形成创造时间。特立帕肽注射液(复泰奥)系重组人PTH(1-34)片段，是一种促骨合成剂，可以增加骨转换生物化学指标。既能增加骨形成标志物又能增加骨吸收标志物。在使用特立帕肽前3个月，骨形成标志物(尤其P1NP)比骨吸收标志物升高的更快，6个月后骨吸收标志物达到峰值，由此骨形成与骨吸收之间的延迟称为“合成代谢窗口”，为促进骨形成提供机会，且松质骨部位(如腰椎)比皮质骨部位(如髋部和桡骨)骨量增加更明显。同时特立帕肽显著增加骨小梁的体积和连接性，改善骨小梁的形态，并向板状结构转变，增加骨强度。
        另外本研究还监测用药安全性，偶有出现头痛、恶心、双下肢水肿的症状，但可自行缓解，无需停药，说明特立帕肽在短期治疗效果内用药安全。特立帕肽耐受性良好，但有研究报道可引起高血钙，注射4~6 h后至少出现一次一过性高钙血症发生率女性为11%，男性为6%；连续监测高钙血症发生率女性为3%，男性为1%。自2002年12月推出该药后，发现1例骨肉瘤患者，该患者病史复杂，在治疗第2年发现有转移性癌症，死亡后未尸检，未发现原发性癌症，但怀疑是肺癌转移。本研究不足之处是未对患者进行生物化学指标的监测，但该研究并未停止，会继续对注射特立帕肽的患者进行随访，直至所有患者完成13个月的疗程，而在后续随访中，会监测血钙、尿酸、肝肾功能的变化及其他指标的变化。
        现临床常用药物是抗骨吸收药物，这类药物主要是抑制破骨细胞活性降低骨转换率，而特立帕肽主要是促骨形成药物增加骨转换率。复泰奥-阿仑膦酸钠对照试验(Forteo Alendronate Comparison Trial, FACT)显示，特立帕肽治疗1个月P1NP提高105%，6个月增加了218%，而阿仑膦酸钠治疗6个月P1NP降低了67%；同时观察到骨吸收标志物Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(aminoterminal telopeptide of type 1 collage，NTX)在特立帕肽治疗早期有所上升，且在3个月后达到峰值58%，而阿仑膦酸钠在治疗6个月后NTX降低了70%；小梁骨密度, 在治疗6个月后，特立帕肽组比阿仑膦酸钠组高出2倍(12.2% vs. 5.1%)，说明特立帕肽比阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症治疗效果更好。2012年Murad等Meta分析纳入抗骨质疏松药物治疗116个研究，共139 647例患者，平均年龄64岁，平均随访时间24个月，其中86%是女性，结果显示特立帕肽降低椎体和非椎体骨折风险分别为70%和50%，明显优于其他治疗药物。
        综上所述，特立帕肽在短期内即可提高腰椎骨密度和增加骨转换率，且无明显严重的不良反应，在短期内再发骨折风险降低，虽本研究不足以评价长期应用特立帕肽对再发骨折的治疗效果，但在后续的研究中将会继续观察。