作者：许玉萍^1,2 姜艳² 王鸥² 李梅² 邢小平² 董进¹ 夏维波²

单位：

1、山西医科大学附属第一医院内分泌科

2、中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室

摘要：目的  分析3例严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症患者的临床特点及治疗策略。方法  收集确诊为维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进患者3例，对其进行详细的病史采集和体格检查，生物化学指标测定及影像学检查。结果  患者1、2起病隐匿，临床症状不典型；患者3有长期双下肢乏力，全身疼痛，进行性加重的活动障碍及身高变矮。实验室检查结果：血25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)低于检测值下限(＜8.0 μg/L)，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，碱性磷酸酶(alkaline phosohatase，ALP)及Ⅰ型胶原C端肽(C-terminal telopeptide of type 1 collagen，β-CTX)升高。双能X线吸收检测仪(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)检测骨密度，提示骨密度显著降低。给予维生素D联合钙剂治疗3个月后，患者临床症状好转，随着25OHD水平升高，血PTH及骨转换标志物水平均下降，骨密度检查可见骨量增加。结论  维生素D缺乏在人群中普遍存在，由于早期缺乏临床症状易被忽视，但当其引起继发性甲状旁腺功能亢进时，会对骨骼产生严重影响，导致骨转换增加，骨量流失加快，摔倒及骨折风险增加等。因此，应重视维生素D缺乏的早期防治，避免发生继发性甲状旁腺功能亢进。

关键词：维生素D缺乏；继发性甲状旁腺功能亢进；骨密度

维生素D是一种重要的内分泌激素，其主要来源包括日光照射皮肤合成、食物及补充添加。在体内，维生素D的主要作用是促进钙、磷在肠道吸收，通过抑制甲状旁腺素的释放，维持血清钙磷稳定，保证骨骼健康。当机体缺乏维生素D时，肠钙吸收减少，易继发甲状旁腺功能亢进，导致骨转换活跃，骨量减少及骨折风险增加等。这种现象在老年人这一维生素D缺乏的易感人群中尤为常见。本研究对3例严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症患者进行分析，总结病例特点，结合文献在治疗方法上进行讨论，以提高对该疾病的认识，避免严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进引起的骨损害。

对象与方法

对象

收集2016年10月至2017年5月就诊于北京协和医院内分泌科，确诊为维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进症3例患者的临床资料。3例患者均为成年起病，且无阳性家族史。

方法

对患者进行详细病史采集，包括患者的生活方式、饮食特点、日照、疼痛、身高变化和活动状况等；进行全面体格检查；采取空腹血及24 h尿液进行如下检查：肝功能、肾功能、血钙磷水平、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、Ⅰ型胶原C端肽(C-terminal telopep-tide of type 1 collagen, β-CTX)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)，25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)、1，25双羟维生素D[1，25-dihydroxyvitamin D, 1，25(OH)₂D]，以及24 h尿钙、磷(24 hUCa、P)等；拍摄胸腰椎正侧位和骨盆X线片；采用双能X线骨密度仪(Lunar Prodigy)进行腰椎正位和右侧股骨近端骨密度测量。

结果

临床资料

患者1为女性，38岁，患者2为男性，66岁。两患者起病均较隐匿，临床症状缺乏典型性，因检查发现“血ALP轻度升高”就诊；患者3为女性，61岁，因“双下肢乏力、全身骨痛、活动困难5年”就诊。该患者活动困难进行性加重需要轮椅辅助活动，身高变矮(约4~5 cm)。除患者2有日晒过敏及脂溢性皮炎史外，3例患者无其他特殊病史，就诊前均未出现手足抽搐、麻木，未发生过骨折，无肝肾疾病史及慢性腹泻史，未服用影响骨代谢的药物或维生素D制剂。因活动受限等原因，3例患者日照及外出活动均较少，日光曝露不足，饮食多以素食为主，家族中无与患者类似症状。

生物化学指标

3例患者就诊时血25OHD水平均低于参考值下限，为严重维生素D缺乏，血ALP、PTH水平明显升高，患者3的相关指标改变更为显著。患者1、3还存在骨转换标志物β-CTX的升高。3例患者血钙和24 h尿钙正常、偏低或低于正常，肝肾功能未见异常(表 1)。

骨密度及影像学检测情况

患者1、3腰椎、股骨区骨密度检查均提示骨密度明显降低(T值＜-2.5)，患者2骨密度检查提示骨量减少(T值=-1.8)。患者3的胸腰椎正侧位相及骨盆正位相提示诸骨骨质密度明显减低，同时存在L1-3椎体双凹变形，全身骨显像也符合骨软化症；患者1、2腰椎正侧位相未见异常，骨盆相示骨质疏松样改变。

治疗经过

3例患者一经确诊均给予生活方式干预，增加日晒和饮食中的钙摄入。同时3例患者均予以维生素D3(英康利，胆维丁乳)联合碳酸钙片(协达利)治疗，剂量均为元素钙400 mg，3次/d，维生素D₃的剂量随疗程的变化分别为：患者1：3.75万IU/周，共3个月，之后改为3.75万IU/月剂量维持；患者2：15万IU/首次，3.75万IU/2周，共4个月，之后改为3.75万IU/月剂量维持；患者3：15万IU/首次，3.75万IU/周，3个月复诊后仍为该剂量维持。3例患者经过治疗，骨痛症状基本消失，患者3治疗1个月后可慢速行走，3个月后可正常行走并从事简单体力活动，生活质量明显改善。生物化学指标可观察到随着25OHD水平升高，血PTH及骨转换标志物水平均下降，骨密度检查可见骨量增加(表 2)。

讨论

病例特点：3例患者起病隐匿，临床症状缺乏特异性或有严重骨痛和活动受限。患者血PTH均升高，但血钙正常、偏低或低于正常，肝肾功能未见异常，因此考虑其PTH升高系继发性甲状旁腺功能亢进。引起继发性甲状旁腺功能亢进的病因包括慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素D缺乏与羟化障碍等。通过病史询问，3例患者并没有长期腹泻、消化不良史，也无慢性肾脏病史，血Cr正常，且患者均为成年起病，家族中无与患者类似情况，结合患者日照及室外活动较少生活史，考虑维生素D缺乏可能性最大，血25OHD水平均低于可测值下限，说明存在严重维生素D缺乏致继发性甲状旁腺功能亢进。

维生素D缺乏是指体内维生素D严重消耗。由于维生素D合成途径的特殊性，使得日光曝露不充分成为维生素D缺乏最常见病因。目前国际上对维生素D缺乏的标准尚未达成共识，本研究采纳的是美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)给出的定义，当血清25OHD＜20 μg/mL(50 nmol/L)时，认为存在维生素D缺乏。对比本研究中3例患者，25OHD均低于检测值下限(＜8 μg/mL)，处于维生素D严重缺乏的状态。维生素D最主要的作用是通过与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合促进肠道钙磷的吸收，当其缺乏时，没有充足的钙磷沉积，胶原蛋白基质矿化障碍，造成儿童佝偻病及成人骨软化症的典型征象，尤其是老年患者，更会增加骨折风险。近些年的研究还表明，低25OHD还与自身免疫性疾病、心血管疾病、肺部疾病及代谢性疾病等的发生相关，本研究中3例患者除骨骼影响外，未出现其他系统累及表现。

大多数维生素D缺乏患者并没有临床症状，被认为不需要立即治疗。但是，血清中25OHD的轻度降低却会继发PTH升高，导致骨转换增加、骨质流失及骨折风险增加等。既往有文献报道，在维生素D缺乏的老年女性中，甲状旁腺功能亢进的比例可达17.1%，且该类人群更易出现肌力减少。可见，维生素D缺乏不仅影响骨骼健康，更会对肌力造成影响。Li等对我国五大城市骨转换生物化学指标的研究中，纳入1 436名城市健康居民，其中维生素D缺乏者有57.0%，更有6.9%发生了继发性甲状旁腺功能亢进。研究显示，在50岁以上的维生素D缺乏或不足的人群中，继发性甲状旁腺功能亢进的比例为6.3%。同时，Saliba等对25OHD和PTH关系研究显示，在肾功能正常的人群，维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进比例较前两项研究更高，该研究显示当25OHD＜12 nmol/L时，PTH接近130 ng/L，并未像本研究达到如此高的水平，另外由于研究对象未出现相应的临床表现，该研究并未对研究人群的临床症状进行分析。由此可见，不仅维生素D缺乏在人群中的患病率很高，由其引起的继发甲状旁腺功能亢进也并不罕见，只是由于早期缺乏典型临床症状，未引起重视。而且，对于门诊患者，血25OHD测定并不作为一项常规检查，甚至在一些基层医院尚不能进行25OHD的测定，这无疑会延长该类患者诊治的时间，使患者得不到及时有效的治疗。

对于维生素D缺乏引起的继发性甲状旁腺功能亢进，一经确诊要立即开始治疗，主要是补充维生素D和钙剂。疗程包括短期负荷治疗和长期维持治疗。短期治疗是指通过给予负荷剂量的维生素D快速纠正继发性甲状旁腺功能亢进，从而抑制PTH分泌，降低骨转换水平。负荷剂量的多少应根据患者基础维生素D水平及功能状态而异，一般建议成人先给予大剂量(6 000 IU/d或50 000 IU/周×8周)治疗，最好使血清25OHD水平达到30 μg/L，此后维持1 500~2 000 IU/d。也有研究显示单次给予60万IU维生素D₃可以快速纠正维生素D缺乏，不仅可以维持血清25OHD理想水平持续3个月，还可快速纠正继发性甲状旁腺功能亢进，降低骨转换，减小骨折风险。但近期的另一项研究却显示，每年单次给予50万IU维生素D，1个月可使患者的25OHD水平从20 μg/L升至48 μg/L，但跌倒和骨折风险却增加。考虑到单次大剂量给药的不一致性及安全性，本研究采用的是负荷剂量分次给，然后进入维持状态。综合本研究患者存在继发性甲状旁腺功能亢进的情况，还应给予适量钙剂的补充。早期Malabanan等的研究，通过治疗(维生素D 25万IU/周，钙剂1 000~1 500 mg/d×8周)使25OHD水平增加至25 nmol/L以上评估对PTH浓度的影响，研究发现基线25OHD水平越低，治疗后PTH下降幅度越大，当基线25OHD为50~60 nmol/L时，治疗前后PTH无统计学差异，因此，研究者认为49岁以上的成人应使血清25OHD至少大于50 nmol/L以抑制PTH分泌。

本研究3例患者规律治疗1个月后，25OHD都明显升高，治疗3个月后更趋于稳定。在维生素D状况改善的同时，继发性甲状旁腺功能亢进也得到纠正。值得注意的是，3个月复查时患者2、3血PTH相较于第1个月复查时有所升高，考虑可能与首次给予15万IU维生素D之后剂量减小，25OHD在体内浓度变化相关。除PTH下降外，骨转换标志物ALP、β-CTX也均下降，且疗程中未出现高钙血症及高尿钙，以此可将其与原发性甲状旁腺功能亢进相鉴别。3例患者经过维生素D及钙剂的补充后，3个月时骨密度明显增加，影像学骨软化症的改善可能需要更久。

预防维生素D缺乏最安全有效的方法就是增加日晒，但是由于气候及空气质量等原因，很多地方不能满足人群日光曝露的需求，这就需要补充维生素D。最新版《维生素D及其类似物应用共识》指出，对0~1岁及1~18岁维生素D缺乏人群，建议用D₂或D₃ 2 000 IU/d或50 000 IU/周，6周使血清25OHD水平达到30 μg/L以上，继而分别以400~1 000 IU/d及600~1 000 IU/d维持；对维生素D缺乏的所有成年人，建议用50 000 IU/周或6 000 IU/d的D₂或D₃ 8周使血清25OHD水平达到30 μg/L，继而以1 500~2 000 IU/d维持; 对于伴有肥胖或肠道吸收不良的患者则需要增加维生素D补充剂量。

本研究通过对3例严重维生素D缺乏继发甲状旁腺功能亢进的病例进行分析，旨在唤起对维生素D缺乏的重视，避免引起继发性甲状旁腺功能亢进对骨骼健康及肌力状况造成损害。