作者：宋玉文 李梅

单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室

摘要：代谢性骨病是由多种原因引起骨骼矿盐代谢紊乱、骨转换异常或骨骼矿化障碍的全身性骨骼疾病，临床可以有进行性骨痛、多发骨折、骨骼畸形等多种表现。这类疾病严重影响患者机体健康状况，也会对患者生活质量带来不利影响。本文就近期关于多种代谢性骨病对患者生活质量影响的研究进展进行综述。

关键词：代谢性骨病；生活质量；骨折；骨骼矿盐代谢紊乱

代谢性骨病是一类由多种原因破坏或干扰正常骨代谢和生化状态，导致骨骼矿盐代谢紊乱、骨转换异常或骨骼矿化障碍的全身性骨骼疾病。1948年Albright最早将其定义为“广泛性骨骼异常”。除骨质疏松症外，广义的代谢性骨病还包括原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)、甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)、骨软化症、骨纤维异常增殖症(fibrous dysplasia，FD)、成骨不全症(osteogenesis imperfecta，OI)等。代谢性骨病可以引起进行性骨痛、反复骨折、骨骼畸形等临床表现，明显影响患者的健康状况和日常活动能力。目前，已有较多的研究显示，骨质疏松症，尤其是骨质疏松性骨折患者的生活质量明显降低；然而，对于其他相对少见的代谢性骨病患者的生活质量，临床工作中并未充分重视，而这些疾病对患者生活质量的影响并不轻于骨质疏松症。本文对骨质疏松症以外的多种代谢性骨病对患者生活质量的影响研究进行综述。

生活质量及其评估方法

生活质量(quality of life，QoL)又称生存质量或生命质量，是全面评价生活优劣的概念。在医学研究领域，生活质量主要指个体生理、心理、社会功能三方面的状态评估，目前多采用健康相关的生活质量问卷(health-related life quality questionnaire)进行评估。对于代谢性骨病，除原发性甲状旁腺功能亢进症外，尚无针对某种代谢性骨病的特异性生活质量问卷。目前，成人多应用SF-36 (Short-Form 36)量表，儿童多采用Ped QoL 4.0(Pediatric Quality of Life Inventory 4.0)量表调查生活质量。

SF-36量表：总体分为生理内容综合测量(physical component summary，PCS)和心理内容综合测量(mental component summary，MCS)两个方面评估，具体包含36项内容，涵盖生理功能(physical functioning，PF)、生理职能(role-physical，RP)、身体疼痛(bodily pain，BP)、总体健康(general health，GH)、活力(vitality，VT)、社会功能(social functioning，SF)、情感职能(role-emotional，RE)、精神健康(mental health，MH)8个维度及1项健康变化(reported health transition，HT)指标。

Ped QoL 4.0量表：Ped QoL 4.0量表是目前国际通用的少年儿童生活质量调查问卷，包括生理功能(physical functioning)、情感功能(emotional functioning)、社会功能(social functioning)和角色/学校功能(school functioning)4个维度、23个条目。各条目最终换算得分为100分，维度得分等于该维度总分/条目数，总分等于所有条目总分/条目数。分数越低，提示生活质量越差。

OI对生活质量的影响

OI是以低骨量、骨脆性增加、反复骨折、骨骼畸形为主要临床表现的单基因遗传性骨病，新生儿患病率为1/10 000~1/15 000，病因为多种基因突变，引起骨骼Ⅰ型胶原蛋白结构或数量异常。OI患者临床表型轻重不等，可分为5型：Ⅰ型为轻型，Ⅱ型为围生期致死型，Ⅲ型为重型，Ⅳ型严重度介于Ⅰ型和Ⅲ型之间，Ⅴ型具有前臂骨筋膜钙化、桡骨小头半脱位等特殊表现。虽然目前关于OI致病基因和治疗药物的研究越来越多，但OI患者生存状态、生活质量方面的研究十分有限。

关于OI患者小样本的研究表明，OI降低患者生理功能，但心理功能似乎未受到明显影响。丹麦一项研究纳入85例成人OI患者，SF-36量表评估发现，Ⅰ/Ⅲ/Ⅳ型OI患者PF维度评分(72.8±26.4、20.9±21.5、64.7±30.4)显著低于健康成人对照(88.2±19.8)，其中Ⅲ型得分明显低于Ⅰ/Ⅳ型。在PCS的RP、BP、GH 3个维度，OI患者得分低于健康对照。线性回归分析发现，增龄和疾病严重程度与PCS呈相关性，年龄越大、病情越重，得分越低。而在MCS方面，OI成人与健康成人并无显著差异，提示患者心理功能并未受到明显影响。美国一项小样本研究也对30例成人OI患者进行SF-36生活质量问卷调查，结果显示，严重骨骼畸形患者的生理功能评分显著降低，而心理功能与健康成人基本相当。Tsimicalis等总结了1983—2013年关于OI患者生活质量的20项研究，共纳入610例儿童和175例成人OI患者，从智力、孤立感、恐惧骨折、应对挑战、学习能力和社会交往能力6个方面进行质的分析(qualitative analysis)，发现OI患者有强烈的孤立感和对骨折的恐惧，部分患者应对挑战的能力较低，但仍保持较好的智力、学习能力和社会交往能力。

也有不少研究表明，OI不仅影响患者生理功能，而且有损于社会功能和心理发展。在心理方面，疾病使患者对自我的印象较差，独立能力明显降低。Santos等的研究发现，在包括疼痛和骨折、住院、家庭康复、返回学校和确诊疾病的很多时间段，Ⅰ型OI患者都具有“痛苦”体验，对包括心理健康在内的生活质量产生严重影响。

虽然目前临床研究显示，双膦酸盐类药物、骨硬化素单克隆抗体等药物有助于增加OI患者的骨密度、降低骨折率，推测可能改善患者生活质量，但绝大多数研究并未应用健康相关的生活质量调查问卷进行评估。仅有一项双膦酸盐治疗对OI患者生活质量进行了研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，纳入了34例OI儿童(3~18岁)，随机分为两组，一组给予奥帕膦酸盐10 mg/(m2·d)，对照组给予安慰剂，治疗2年，儿童自我评价量表(SPPC)和健康状况评价(HUI)分析显示，奥帕膦酸盐治疗组生活质量评分与安慰剂组并没有显著差别。

可见，反复骨折、进行性骨骼畸形、活动障碍，会明显降低OI患者的生理功能，疾病对患者心理功能的影响，目前研究结果尚不一致，需要在大样本OI患者群中，进一步调查。双膦酸盐等OI治疗药物，是否能够提高患者生活质量，也需要在大样本、前瞻性队列研究中进一步证实。

PHPT对生活质量的影响

PHPT是由于甲状旁腺增生、腺瘤或腺癌，引起甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)合成、分泌过多，导致钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病，表现为以骨吸收增加为特征的骨骼病变、泌尿系结石、高钙血症和低磷血症等。

研究显示，PHPT患者的生活质量明显低于健康成人，手术治疗可使患者生活质量得到提高。一项研究纳入124例PHPT患者，采用15D生活质量问卷分别评价甲状旁腺手术前、术后6个月、12个月的生活质量，结果发现，PHPT患者总体评分(0.813±0.110)显著低于健康成人(0.904±0.091)(P＜0.001)，15个维度中有13个维度的评分显著低于对照组，尤其是心理功能、不适症状、沮丧、痛苦、活力5个维度。在甲状旁腺病灶切除术后6个月和12个月，PHPT患者总体评分分别为0.865±0.108、0.878±0.106，较术前明显升高。进一步分析发现，术前服用药物的种类和是否有主观症状，是PHPT患者生活质量评分降低的预测因素。

近年来随着检测水平的提高，无症状PHPT患者逐渐增加，这是指血钙水平轻度升高或正常，无明显临床症状的PHPT，对于这些患者，手术治疗能否改善生活质量，研究结果尚不一致。Bollerslev等将191例无症状PHPT随机分为两组，一组行甲状旁腺病灶切除手术，一组给予药物治疗，应用SF-36生活质量调查问卷，随访2年，发现手术组患者生活质量较术前并无改善，仍低于健康成人。然而，也有研究结果与之相反，Ambrogini等和Rao等的研究分别纳入了50例和53例无症状PHPT患者，应用SF-36生活质量问卷进行调查，结果发现术后患者生活质量较术前明显改善。

此外，2016年Susan等专门设计了PHPT生活质量问卷(Primary Hyperparathyroid-ism Quality of Life，PHPQoL)。研究显示PHPQoL与SF-36问卷有很好的一致性，信度和效度均较高，可用于特异性评价PHPT患者的生活质量。

HP对生活质量的影响

HP是手术、遗传、自身免疫等多种因素导致PTH合成、分泌减少，而引起钙、磷代谢异常的疾病。疾病可以导致手足搐搦、肢体麻木、癫痫样发作、颅内钙化、白内障等临床表现。目前治疗以长期补充钙剂、维生素D制剂为主，PTH类似物是新型治疗药物。

关于HP对生活质量的影响，挪威一项大样本研究纳入了522例原发性或假性HP的患者，SF-36问卷调查显示，患者生理功能维度平均得分(74.2±24.6)低于正常对照组(87.2±18.7)，其中手术导致的HP得分最低，问卷其他维度的评分也明显降低。此外，有研究调查了药物治疗对HP患者的影响，Santonati等对42例手术导致的HP患者，给予PTH 1-34 20 μg/d皮下注射2年，血钙、磷均维持于正常水平，且SF-36量表8个维度的生活质量评分均明显升高。

低血磷性骨软化症/佝偻病对生活质量的影响

低血磷性骨软化症是一种由致病基因突变或肿瘤、药物诱发的以低磷血症、骨骼矿化障碍为突出表现的骨骼疾病。临床表现为肌无力、活动困难、骨痛、骨骼畸形、骨折等临床表现，显著影响患者生活质量。遗传性低血磷性佝偻病通常幼年发病，需长期补充磷制剂治疗。成人起病者主要为获得性低血磷性骨软化症，需要针对病因进行治疗。

关于低血磷性骨软化症对生活质量的影响，Che等纳入52例X连锁低磷骨软化症(X-linked hypophosphatemia，XLH)患者，发现患者生活质量严重受损，增龄和骨骼损害(特别是附着点病)与生活质量有显著相关性，补充磷制剂可明显提高生活质量评分，联合补充磷制剂与维生素D对于患者心理维度评分的提高尤明显。Ruppe等研究了FGF23抗体(KRN23)对XLH患者生活质量的影响，纳入28例成人XLH患者，每4周皮下注射1次KRN23，共注射4次，结果发现FGF-23抗体治疗后，患者角色限制维度评分显著升高；其他维度评分亦较基线升高，但并无统计学意义。

FD对生活质量的影响

FD又称为骨纤维发育不良，是一种较少见的代谢性骨病，分为单骨型和多骨型。部分患者由G蛋白偶联受体α亚基基因激活性突变引起，部分患者致病机制不清。以骨痛、病理性骨折、骨骼畸形为主要临床表现。多骨型FD伴有内分泌功能亢进和皮肤牛奶—咖啡斑者称McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome，MAS)。

关于FD对生活质量的影响，一项荷兰的研究纳入了97例FD患者，其中单骨型FD占62%，采用SF-36问卷进行调查，结果显示除心理健康和情感职能外，FD患者其他6个维度评分均显著低于健康对照，单骨型FD的生理功能评分(83.1)与对照组(83.0)无统计学差异，但显著高于多骨型FD(63.9)和MAS(51.1)，进一步分析表明FD患者生活质量与骨转换生化指标I型前胶原氨基端肽相关，Ⅰ型前胶原氨基端肽越高，FD患者生活质量越差。Kelly等应用SF-36对56例成人FD，应用CHQ-PF50对22例儿童进行生活质量评估，发现FD患者的生理功能虽然降低，但心理功能与正常人无明显差异。

近来研究发现，骨吸收抑制剂(双膦酸盐类药物)、抗NF-κB受体活化因子配体单抗(地诺单抗)、IL-6受体拮抗剂(妥珠单抗)能够减轻FD患者的骨痛、降低骨转换生化指标，对患者生活质量也有一定的改善作用，但需进一步研究证实。

综上所述，代谢性骨病种类较多，不同疾病的病因、临床表现和对患者的影响存在差异。但目前的生活质量调查均显示，多种代谢性骨病对患者的生理功能、生理职能、身体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能或精神健康带来不同程度的不利影响，给予有效的治疗后，能够改善患者的生活质量。但目前的研究，多数存在研究样本量小，缺乏长期前瞻性随访研究的结果，关于代谢性骨病对患者生活质量的影响，值得深入研究。在临床工作中，应重视评估代谢性骨病对患者生活质量的影响，并给予有效的针对性治疗，以切实提高患者的生活质量。