作者：王诗玮¹ 徐爱华² 李玉姝¹

单位：

1、中国医科大学附属第一医院内分泌科 内分泌研究所 辽宁省内分泌疾病重点实验室
2、中国医科大学附属第一医院康复科

摘要：分析一例妊娠哺乳相关骨质疏松症(pregnancy and lactation- associated osteoporosis，PLO)的临床资料并进行相关文献复习。本例患者于产后1周即出现腰背部疼痛，之后逐渐加重，出现剧烈骨痛、活动受限等骨质疏松及脆性骨折表现，多次于医院就诊未得到有效诊治。胸腰椎MRI检查提示多处椎体骨折，除外其他遗传性代谢性骨病后，患者于产后3个月诊断为PLO，并予以钙剂、普通维生素D及活性维生素D、降钙素、双膦酸盐(福善美)治疗，疗效良好。PLO较少见，临床医生应提高对该病的认识。

关键词：骨质疏松；哺乳；妊娠

妊娠哺乳相关骨质疏松症(Pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是一种少见的绝经前女性发生严重骨质疏松的情况，一般见于妊娠晚期和产后早期。1955年，Nordin等报道了第一例妊娠相关骨质疏松症，随后相继有PLO及脆性骨折的病例被报道，到目前为止，全世界约有120例关于PLO的报道，我国正式报道过11例。由于PLO少见，有时甚至在患者已出现脆性骨折的情况下仍易被漏诊或误诊。目前PLO的病理生理机制尚未完全明确，根据发病机制的不同，妊娠哺乳相关综合征主要分为三类：妊娠相关骨质疏松症、哺乳相关骨质疏松症、髋部一过性骨质疏松症。本文报告1例PLO并进行相关文献复习，以提高广大临床医生对该疾病的认识。

病例摘要

患者女性，37岁，文员。因“胸部及腰部疼痛2个月，加重伴不敢活动1周”入院。患者于2017年6月12日剖宫产1子，G1P1，39周+1，新生儿体健，体质量3 210 g，身长48 cm。1周后患者弯腰拾物时感腰部疼痛、胸部酸胀无力，1个月后患者打喷嚏后自觉胸部及腰部剧烈针扎样疼痛，弯腰不能，于医院就诊，未予治疗。2017年9月2日，患者夜间活动过程中转身时摔倒，短暂意识不清后被家人叫醒，后自觉胸腰部疼痛加重，不敢活动，再次于医院就诊，行胸腰椎平片检查，提示腰椎生理曲度变直，骨密度减低，骨小梁略见稀疏；MRI检查，提示T6-8、T10、L1椎体多发压缩性骨折伴骨挫伤，T12、L2椎体上缘髓核压迹形成；骨密度检查提示右髋关节骨量减少、腰椎骨质疏松、左髋关节骨质疏松。反复询问病史，患者均表示妊娠后期未出现过腰背疼痛。自述乳汁量与其他哺乳期女性相比较多，自9月2日病情加重后即停止哺乳，之后乳汁量逐渐减少。

患者曾于2013年行腹腔镜下左侧卵巢纤维瘤切除术，平素身体健康，无糖皮质激素使用史，个人史无特殊，无烟、酒、咖啡嗜好，平时正常饮食，日照、运动均适量。患者既往月经规律。母亲66岁，曾于2016年冬季摔倒后发生前臂骨折，未经诊治，后经骨密度检查证实其母患有骨质疏松症，其父骨密度正常。患者妊娠前身高163 cm，体质量49 kg，体质量指数18.44 kg/m2，入院后测量身高为161 cm，身高较前下降2 cm。巩膜无蓝染，牙齿无异常。余查体未见异常。

相关生化指标

患者入院时维生素D水平低，血钙、磷水平在正常范围内，碱性磷酸酶水平升高，骨代谢相关指标见表 1。白蛋白水平稍下降，为37.9 g/L(40.0~55.0 g/L)；肿瘤标志物中CA-199升高，为88.95 U/mL(0~27.00 U/mL)。血常规、尿常规、肾功能、血糖、凝血、血气分析、甲状腺激素、皮质醇及促肾上腺皮质激素、生长激素、性激素、风湿免疫相关检查、尿本周蛋白检查均未见明显异常。

影像学检查

胸腰椎平片：腰椎生理曲度变直，骨密度减低，骨小梁略见稀疏(图 1)。腰椎MRI：T6-8、T10、L1椎体多发压缩性骨折伴骨挫伤，T12、L2椎体上缘髓核压迹形成(图 2)。骨密度：腰椎及双髋关节骨质疏松(表 2)。ECT全身骨显像：右侧6-9前肋、左侧第8前肋、脊柱多个节段骨代谢增高，考虑骨折改变可能性大；双侧骶髂关节骨代谢增高，关节良性病变可能性大；余部骨骼骨代谢未见异常(图 3)。乳腺彩超：双乳腺符合哺乳期腺体回声改变。肝胆脾彩超：肝内高回声，考虑血管瘤不除外肝内胆管结石或钙化；左肾结石或钙化(0.32 cm×0.30 cm)。

基因测序结果

针对与骨代谢相关的基因，利用Roche NimblegenSeqCap EZ Choice XL Library进行外显子捕获，Illumina测序平台进行高通量测序，对突变位点进行dbSNP，Clinvar，ExAC，千人基因组等数据库注释，发现LRP5基因有一处单核苷酸多态性(SNP)临床意义不明，进一步采集患者父母外周血进行基因测序，并发现其父(骨密度正常)在该位点具有与患者相同的SNP，其母在该位点未发现SNP，推测该SNP与患者发生PLO无关。

治疗方法及疗效

患者住院期间予以钙尔奇D 600 mg口服，1次/d；普通维生素D 400 U口服，1次/d；骨化三醇胶丸(罗盖全)0.25 μg口服，2次/d；阿仑膦酸钠片(福善美)70 mg口服，1次/周；鲑鱼降钙素注射液(密盖息)50 U肌肉注射，1次/d，共使用6次。住院期间患者接受了电刺激治疗和超音波治疗等康复治疗。出院后继续使用钙剂、普通维生素D、活性维生素D和双膦酸盐治疗，嘱患者加强营养，多食用含钙丰富的食物，增加日照，注意休息，必要时使用止痛药物对症治疗。出院1个月后复查患者骨转换标志物均恢复至正常参考范围内，其中B-crosslaps较前下降84.13%(表 1)。

讨论

PLO以妊娠晚期或产后早期出现急性腰背部或髋部疼痛为主要症状，可伴有功能障碍，活动受限。PLO发病率低，据估计约为4~8人/百万，由于该疾病较少见，可能有一部分患者未能得到正确诊断和合理治疗，所以推测实际发病率要高于此。PLO患者既往一般身体健康，并无骨质疏松及脆性骨折的危险因素，很少能获得患者妊娠前骨密度情况，所以有时不能确定丢失的骨量是由妊娠及哺乳导致，为明确诊断带来了困难。本例患者既往体健，其母为骨质疏松症患者，在产后首次出现骨痛症状，于哺乳期间经历了大量快速的骨量丢失，曾多次就诊未能得到有效诊治，根据患者体格检查、血生化指标以及基因测序，可除外成骨不全、骨软化症及一些遗传性骨病，其次需与继发性骨质疏松症相鉴别。患者内分泌激素水平均正常，故可除外糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病、性腺功能减退等继发的骨质疏松症；患者尿本周蛋白(-)、风湿免疫相关指标(-)，故不考虑多发性骨髓瘤及结缔组织病；患者肾功能、血气分析均正常，故慢性肾病、肾小管酸中毒继发的骨质疏松症不成立。在进行了充分的鉴别诊断后，且考虑到患者有骨质疏松家族史，最后确诊为妊娠哺乳相关骨质疏松症。

新生儿每天需矿盐30~40 mg/kg，导致哺乳期母体每天丢失钙量约为210 mg，妊娠期母体为胎儿提供充足的钙量主要靠肠钙吸收加倍，而哺乳期母体肠钙吸收效率降至孕前，此时主要靠骨钙的吸收增加供给新生儿所需的钙量。“脑-乳腺-骨环路”(brain-breast-bone circuit)在哺乳期骨量丢失过程中发挥了重要的作用。其主要机制为泌乳素在产后达到高峰以刺激乳汁产生，高水平泌乳素和吸吮介导的反射弧抑制促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的释放，从而抑制垂体促性腺激素的释放，进一步抑制卵巢功能，因此雌二醇水平可能会降低。低水平雌二醇通过促进成骨细胞增加RANKL的释放并减少骨保护素产生，进而增加破骨细胞数量并活化破骨细胞功能。另一方面哺乳期乳腺会产生大量甲状旁腺激素相关肽(parathyroid hormone related peptide，PTHrP)，其释放入血发挥与甲状旁腺激素相似的作用并引起骨吸收增加。吸吮、高水平泌乳素、低雌激素都会刺激乳腺组织产生更多的PTHrP。在哺乳期乳腺组织还可以分泌降钙素以抑制垂体泌乳素合成及释放，从而减少乳腺组织PTHrP的产生，因此降钙素在哺乳期对于避免过度骨量丢失有一定的保护作用。目前认为，在哺乳期，高水平的PTHrP和低水平雌二醇水平具有协同效应，它们的共同作用导致了骨量的快速丢失。众所周知，绝经后骨质疏松症是由于雌激素缺乏导致的，其发生过程较缓慢，故PTHrP相比雌激素引起骨量丢失的效应更强、更快。有临床随机对照研究和队列研究发现，增加钙摄入量并不能减少哺乳期的骨吸收; 反之，钙摄入减少也未影响乳汁中的钙量，这些研究结果均支持“脑—乳腺—骨环路”可以独立于钙的摄入在哺乳期骨量丢失中发挥作用。Laskey等发现更高的身高和更多的乳汁量与哺乳期更多的骨量丢失相关。也有研究发现，哺乳时间更长的女性骨量丢失更多。虽然本例患者曾行一侧卵巢纤维瘤切除术，但雌二醇水平正常，孕激素水平虽处于正常低值，但仍在正常范围内，另外该患者自述乳汁量相比其他哺乳期女性更多，在既往的PLO病例报道中也有类似的情况，故认为患者骨质疏松的发生与此相关。

哺乳期骨吸收主要发生在小梁骨，可能是因为小梁骨广泛的表面积可以使得破骨细胞更容易在此处吸收，据估计在妊娠期小梁骨骨密度丢失量约为5%~10%。与绝经后快速的骨量减少类似，哺乳期骨吸收主要发生在富含小梁骨的腰椎，故妊娠哺乳相关的骨质疏松症以腰椎骨折最为常见，大多数女性只发生单个椎体骨折，少数更严重的，如本例患者，可以表现为多发性骨折。一般情况下哺乳期生理水平的骨量丢失不会引起脆性骨折，但是当骨量丢失较多及在妊娠哺乳前已存在低骨量状态时，哺乳期骨密度进一步降低，增加了骨质疏松性骨折的发生风险。最近，Kyvernitakis等进行了大型前瞻性的随访研究，对107名PLO女性的骨折再发风险进行了平均时长为6年的观察，得出结论约四分之一的女性会发生再次骨折，这种风险与初次骨折的数量有关，所以妊娠哺乳期曾发生过脆性骨折的患者再次妊娠时应被告知潜在的再次骨折风险。

众所周知，成人骨量高峰发生于32岁左右，之后骨量开始迅速下降，对目前国内正式报道的11例妊娠哺乳相关骨质疏松症患者年龄分析，患者年龄分布于23~37岁，其中30岁以上患者占67%，可见该疾病主要发生于30岁以上女性，其原因可能是其本身处于骨量下降的阶段，而妊娠哺乳期的骨量丢失进一步降低了骨密度。本例患者年龄为37岁，属于高龄产妇，推测骨质疏松性骨折的发生与其年龄可能也有一定关系。

对于妊娠哺乳相关骨质疏松症的治疗，首先应予以充足的钙和维生素D，钙摄入量应达到1 200 mg/d，维生素D的摄入应使血清25羟维生素水平至少＞50 nmol/L。在抗骨质疏松药物治疗方面，已有病例报告使用活性维生素D、双膦酸盐、降钙素、锶盐、特立帕肽及狄诺塞麦等药物对PLO治疗有效。

综上所述，妊娠哺乳期发生骨质疏松症患者少见，但有骨质疏松危险因素的女性于妊娠或产后突发腰背疼痛应考虑到PLO及脆性骨折的可能，并应进行充分的鉴别诊断。骨密度、椎体CT、MRI检查有助于早期发现脆性骨折。钙剂、维生素D、降钙素、双膦酸盐对PLO治疗有效。