作者：段晓晔 王鸥

单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室

摘要：甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)是一种罕见病，主要临床表现为手足抽搐、癫痫发作、低钙血症和高磷血症，同时可引起神经、心血管、骨骼、皮肤、胃肠道等多器官系统改变。由于HP患者体内甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平减低，HP患者可出现骨转换减低、骨密度增高，骨折风险是否增加尚不肯定。本文就骨骼表现的最新研究进展进行综述。

关键词：甲状旁腺功能减退症；骨骼表现；骨折；甲状旁腺激素

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)是由各种原因导致甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌过少引起的一组临床综合征，可导致以低钙血症、高磷血症为特征的钙磷代谢紊乱，继而引发各种并发症。HP最常见病因是颈部手术后出现的HP，其他非手术原因包括免疫性疾病、低镁血症、基因异常等。低钙血症可导致神经肌肉兴奋性增加，出现肢体麻木、手足搐搦、癫痫发作、精神异常等临床症状，重者可导致喉痉挛发作危及生命，还存在神经、心血管、骨骼、皮肤、胃肠道等多器官系统改变。此类患者通常需要接受长期的钙剂及维生素D制剂治疗，近期PTH替代治疗也被用于临床。以往的临床及基础研究多关注HP患者的神经肌肉系统等受累，对于其骨代谢的改变关注甚少，本文就HP的骨骼表现做以下综述。

骨量与骨质量

骨量通常指骨矿物质密度，即骨密度(bone mineral density，BMD)。目前测量BMD的方法很多，包括单光子吸收法(Single photon absorptiometry，SPA)、双光子吸收法(Double photon absorptiometry，DPA)、双能X线吸收测定(double-Tenergy Xray absorptiometry，DXA)、定量CT(quantitative CT，QCT)、定量超声(quantitative ultrasound，QUS)等。骨质量是骨强度的另一重要特性，反映了骨骼除骨量以外的生物力学特征，主要包括骨矿盐和有机基质成分、骨微结构、骨转换和骨重建以及骨微损伤等，可通过影像学方法和骨代谢生化标志物检测。

BMD

目前已有许多研究证实慢性HP患者的BMD通常高于同年龄同性别正常人。Abugassa等最早报告了HP患者的BMD情况，该研究选取19例颈部手术后致HP的女性患者为试验组，以接受相同手术治疗后但血钙正常无HP的患者为对照组，通过SPA分别检测桡骨远端、股骨近端、腰椎的BMD，发现HP组患者骨量较对照组高10%~32%。目前BMD评价的金标准是DXA，临床应用也最广泛，用于测定面积骨密度(areal BMD，aBMD)。而外周骨定量CT(peripheral quantitative CT，pQCT)则可实现三维骨结构分析，可测量体积骨密度(volume BMD，vBMD)。Chen等比较了36例原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathy roidism, PHPT)患者、9例HP患者、100名正常人的BMD，发现无论是腰椎还是桡骨远端aBMD，HP患者均显著高于其他两组，并以甲旁亢患者最低；以pQCT检测三组对象的vBMD，发现桡骨远端4%处的松质骨vBMD在三组中的排序为HP患者最高，为(157.5±36.7)mg/cm3，甲旁亢患者最低，为(98.4±41.7)mg/cm3，正常组为(123.4±47.5)mg/cm3，差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；桡骨20%处的皮质骨vBMD在HP组与正常对照组间无显著差异，HP组显著高于甲旁亢组[(1 141.1±53.1) vs. (1 038.6±89.1)mg/cm3，P＜0.05]。近期的一项研究中，Cusano等将60例HP患者按年龄、性别分组进行骨微结构和骨强度的评估，女性分为＜40岁(绝经前)，40~55岁(围绝经期)和≥55岁(绝经后)三组，男性分为＜50岁(青年)和≥50岁(老年)，以正常人平均值为对照，应用DXA、高分辨率外周定量CT(high-resolution pQCT，HR-pQCT)、有限元分析法(Finite Element Analysis，FEA)三种无创手段进行分析，结果显示：(1)HP患者的aBMD明显高于对照组：女性患者的腰椎、股骨颈、髋部、桡骨远端1/3处、桡骨最末端aBMD均高于正常人平均值，男性患者的腰椎aBMD均高于平均值，青年男性股骨颈、髋部及老年男性的桡骨末端aBMD均高于对照组。(2)HR-pQCT检测也提示HP患者BMD增加：绝经前女性的桡骨和胫骨皮质骨密度(cortical BMD，Ct.BMD)较对照组分别高8.9%、4.9%(P＜0.05)，青年男性桡骨和胫骨Ct.BMD分别高13.7%和12.5%(P＜0.05)；围绝经期女性仅有桡骨处vBMD和桡骨、胫骨处Ct.BMD增加趋势，与对照组差别无统计学意义；绝经后女性Ct.BMD显著增高。可见，无论是vBMD还是aBMD，HP患者BMD均显著高于正常对照。

骨质量

骨组织形态学和骨微结构的影像学评价：骨组织形态计量学及骨微结构的检测是指在显微镜下，对经活体荧光标记的不脱钙骨切片观察其形态和结构，利用相关图像软件计算静态、动态参数。研究人员利用该手段研究了HP患者的骨微结构、骨重建、以及骨转换与正常人之间的差异，结果显示HP患者的骨量增加但骨转换率降低。在1996年已有研究证实活性维生素D治疗后的HP患者的骨转换率低于正常人，该研究纳入12例维生素D治疗后的HP患者(9例术后HP和3例特发性HP患者)，以年龄、性别匹配的13名正常人为对照，发现HP患者的骨形成表面、骨形成率分别较正常对照下降了58%、80%，骨矿化沉积率低于对照组5倍，骨重建活化频率每年下降速度也比对照组更快，总骨吸收期从26 d延长至80 d，吸收深度也显著降低，骨内膜面、皮质内面、骨小梁面均有类骨质表面(osteoid surface，OS/BS)和类骨质宽度的减低。Rubin等对33例HP患者的骨活检组织进行研究，证明其骨结构参数包括松质骨体积、骨小梁宽度和皮质宽度均显著高于同年龄、性别的对照组；对松质骨内外皮质层的表面分析表明，类骨质宽度与类骨质表面有显著减少，矿化表面的百分比、矿化沉积率和骨形成率显著降低，表明HP患者骨重建减低。除了骨组织切片的二维骨结构和骨重建参数，Rubin等随后又通过高分辨率CT对离体骨活检组织进行3D结构分析，发现HP患者的松质骨体积明显高于对照组，包括骨小梁数量(trabecular number，Tb.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness，Tb.Th)增加，而骨小梁分离度(trabecular separation，Tb.Sp)减低，与骨组织形态计量学评估结果一致。此外，骨小梁的显微结构形态更接近板层状而非棒状骨小梁，即结构模型指数(structural model index，SMI)更低。通常认为棒状结构骨小梁向板层状骨小梁转变后骨强度会增加，所以骨量增加可能会带来更高的骨硬度和抗压强度，但增厚的松质骨可能有较低的骨韧度而导致骨强度减低，这些微结构改变对骨强度的最终影响仍有待进一步研究。同样通过pQCT实现三维骨结构分析的研究较多，Chen等通过pQCT进行骨微观结构分析得到一些皮质骨测量静态参数，如皮质面积及厚度、骨总面积、骨内膜面周长、骨外膜面周长大小，其排序亦为HP患者＞正常人＞PHPT患者，与前文vBMD排序一致，三组骨强度指数的差异并不显著。Cusano等通过HR-pQCT、FEA两种手段对60例HP的患者的骨微观结构和骨强度进行评价，发现无论是桡骨还是胫骨ct.BMD均高于对照组；绝经前HP女性相比较对照组皮质多孔性(cortical porosity，ct.Po)明显降低，在桡骨远端、胫骨分别下降30.7%、18.6%，在青年男性、绝经后女性ct.Po亦有不同程度下降。ct.Po被看成与骨重建程度相关的指标，其减少可能为引起ct.BMD升高的原因之一。通过FEA发现实验组骨骼的最大应力负荷与正常对照组相比差异无统计学意义，而且HP患者的病程越长似乎能减缓年龄对骨强度负性影响的作用。

骨转换生化标志物(bone turnover markers，BTMs)：骨代谢标志物分为骨吸收标志物和骨形成标志物，测定血清或尿液中BTMs能够动态显示骨转换状态，常被作为比较治疗前后骨转换率变化的一项指标。在一项关于PTH对HP治疗效果的研究中提到，服用钙剂和维生素D治疗的HP患者中，骨转换标志物在PTH治疗前基线水平低于中位值。相同的结论在另一项研究中也得到证实，HP患者的骨形成标志物(P1NP，BALP，OCN)和骨吸收标志物(CTX，TRAP)水平均处于正常低限。此外，HP为22q11缺陷综合征(22q11DS)的临床表现之一，Ficcadenti等观察了8例22q11DS患者(平均年龄11.5岁，范围7~16.4岁)的BMD(DXA测定)和骨转换指标，以14名健康儿童为对照，两组腰椎L1-4的BMD未见明显差异，但病例组骨钙素较对照组减低，提示22q11缺陷综合征患者可能骨转换率低于正常人。22q11DS患者的BMD受多种因素影响，如生活方式、肥胖、生长发育过程中长期低钙等，目前机制尚不明确。Palermo等开展的一项为期6年的前瞻性研究，共纳入2 419名老年妇女(年龄55~79岁)和258名年轻妇女(年龄30~40岁)，获得1 416例完整的随访资料，其中57人被确诊为血钙正常的HP患者。对于此类患者，骨转换率也有下降，骨碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原C端肽、骨钙素均低于正常值。以上研究证实HP患者的骨转换标志物水平低于年龄、性别匹配的正常人，与前文骨组织形态计量学得到的结论一致。

骨折风险

关于HP患者的骨折风险罕有报告。Chawla等近期发表了一项病例—对照研究，纳入104例特发性HP患者作为病例组，来自HP患者家庭的64名健康人为对照，结果显示HP患者腰椎、髋部平均BMD分别较对照组高21.4%、8.6%，且在10年随访过程BMD持续增加，椎体骨折率为18.3%，明显高于健康人(4.7%)，提示尽管HP患者BMD增加，但骨折风险反而可能高于正常人群。此前有一个小型队列研究发现，16例术后HP患者的BMD虽然并未减低，但无症状椎体骨折率超过60%；但是另一项样本量较大(n=688)的临床研究中，并没有发现整体骨折风险增加(HR=1.03；95% CI 0.83~1.29)，手术后HP患者上肢骨折风险反而降低(HR=0.69；95% CI 0.49~0.97)。Underbjerg等通过研究1977年至2012年丹麦地区发病的180名非手术因素HP患者骨折发生率，发现非手术因素的HP患者前臂及肱骨的骨折风险有增加，上肢骨各部位骨折风险增加(HR=1.93；95% CI 1.31~2.85，P＜0.01)，考虑可能与患者并发癫痫发作、白内障导致跌倒后骨折几率增加有关。因此，目前HP患者骨折风险是否更高尚无统一定论。

PTH治疗对HP患者骨代谢的影响

Rubin等对30例HP患者进行了为期2年的PTH(1-84)补充治疗(每隔1日皮下注射100 μg)，治疗后钙剂、活性维生素D剂量均明显减少，血钙水平维持在(2.1±0.2)mmol/L，尿钙排泄量为(6.5±1.0)mmol/d。腰椎BMD较PTH治疗前基线增加2.9%±4%(P＜0.05)，桡骨远端1/3处BMD下降2.4%±4%(P＜0.05)，股骨颈BMD保持不变。随后，Rubin等在此基础上进行了为期6年的前瞻性延伸研究，PTH(1-84)治疗后同样观察到钙剂和活性维生素D剂量的显著降低，松质骨含量较多的腰椎BMD增加3.8%±1%(P=0.004)，全髋BMD、股骨颈BMD基本不变，皮质骨含量较多的桡骨远端1/3处BMD下降4.4%±1%(P=0.0001)。BTMs水平较治疗前明显升高，在治疗后第1年达到峰值(基线水平3倍)，之后有所下降但仍高于基线。这两项研究表明，PTH(1-84)可作为HP安全有效的治疗药物，可升高原本降低的骨转换率。

Rubin等进一步研究了PTH(1-84)对HP患者骨微结构的影响，在另一项研究中进一步确定PTH(1- 84)可影响骨质量，保持HP患者骨小梁板层状的特性。该研究对58例rhPTH(1-84)治疗的HP患者进行了2年的随访，发现治疗3个月时一些指标反映松质骨含量较基线水平增加，如松质骨体积(trabecular bone volume，BV/TV)增加(26.76%±10.1% vs. 32.83%±13.5%；P=0.02)；Tb.N增加[(1.84±0.5) vs. (2.36±1.3)mm－1；P=0.02]；Tb.Sp下降[(0.64±0.1) vs. (0.56±0.1)mm；P=0.005)，反映骨重建的指标——骨矿化表面(mineralizing surface，MS/BS)在3个月后及1年后均显著增加，反映力学特性的指标于治疗1年后亦显著增加，如力量[Force，(144.08±102.4) vs. (241.13±189.1)N；P=0.04]、杨氏模量[Young’s modu-lus，(662.15±478.2) vs. (1 050.80±824.1)N/m2；P=0.06]，而以上各项指标在PTH(1-84)替代治疗2年后均与基线无明显差异。该研究提示HP患者在rhPTH(1-84)治疗早期有暂时性骨小梁强度增加。前文提及Rubin等发现HP患者的SMI是减低的，而该研究显示rhPTH(1-84)治疗后SMI较基线无变化，仍保持了HP患者骨小梁板层状的特性。在另一项研究中也得到了相似的结论，对比PTH(1-84)治疗1年和两年后的骨骼变化，治疗1年后骨基质矿化减少，骨转换增加，而2年后骨矿化程度与基线差别不大。Rubin等在另一个研究中发现，骨转换标志物(CTX，P1NP，TRAP-5b, BAP，osteocalcin)在PTH(1-84)治疗1个月时即显著高于对照组，于5~9个月达到高峰并持续两年。Cusano等对27例HP患者进行了为期4年的前瞻性研究，给予rhPTH(1-84)治疗，同样发现骨转换标志物在治疗后半年至1年间达到高峰(基线水平3倍)。这些研究都说明PTH治疗早期对骨代谢影响最为明显，且是一种用于治疗慢性HP安全有效的方式。另一种PTH类似物PTH(1-34)对HP患者的骨代谢也有类似的作用，Rachel等对5例HP患者给予hPTH(1-34)替代治疗，每日注射2~3次共18个月，使血钙维持在1.9~2.25 mmol/L，1年后BV/TV、Tb.N均增加，Tb.Sp减低，骨小梁宽度(trabecular width，Tb.Wi)变化存在个体差异，其Tb.N的增加可能与小梁内隧道形成有关；皮质宽度保持不变，而治疗后皮质孔隙增加。松质骨骨重建动态参数包括类骨质宽度和周长、矿化表面、骨形成率均增加，皮质骨内外皮层亦有相似改变。椎体和股骨颈BMD Z值未见改变，髋部BMD Z值增加，而全身BMD在治疗早期6个月有下降，之后保持低于基线的稳定状态。桡骨远端BMD Z值下降，在其中2例青少年患者中更为明显。这很可能是由于皮质空隙增加，PTH(1-34)影响皮质骨的分解代谢，使皮质骨向松质骨转化，而使BMD减低。但由于影响BMD的潜在因素复杂，因此目前仍需更多研究去探索。总之，该研究提示常规剂量hPTH(1-34)治疗HP亦可激活骨转换，改善骨结构。另一项研究纳入62例HP患者，进行为期24周的PTH(1-34)或安慰剂治疗，发现PTH治疗组Tb.Th减低27%(P＜0.01)，小梁骨组织密度减少4%(P＜0.01)，然而连接密度增加34%(P＜0.05)。骨小梁结构改变是由于骨小梁表面吸收活性增加，同时可能由新出现的骨小梁隧道导致。研究发现48%的PTH治疗组患者观察到骨小梁隧道形成，这些患者的骨吸收和形成的生化标志物水平更高。在皮质骨中，哈弗管直径未见明显变化，但每单位面积的数量高于对照组139%，造成皮质多孔性增加的趋势，这很可能是由于新骨重建部位的激活频率增加和骨小梁隧道形成。在不同的髋骨分区，PTH治疗组的aBMD和vBMD下降了1%~4%，这正是由于PTH治疗后骨转换增加，哈弗管数目和孔隙增多。然而实验组腰椎骨的aBMD下降1.8%，vBMD增加12.8%。近期的一项为期2年的前瞻性干预研究中，通过检测52例rhPTH(1-84)替代治疗的HP患者的aBMD及骨小梁评分，两者均较治疗前基线增加，这说明rhPTH(1-84)治疗组骨微结构特性改善。总之，PTH治疗有助于改善HP患者异常的骨骼微结构，恢复正常骨代谢水平。

总结与展望

HP是由各种原因导致PTH分泌过少或效应不足引起的一组临床综合征，可先天或后天获得。HP患者的骨代谢存在异常，表现为骨转换减低、BMD增高。相比于传统的维生素D制剂联合钙剂治疗，PTH替代治疗不仅可有效维持血钙水平，降低钙剂和活性维生素D的用量，还可以改善HP患者骨微结构，恢复骨转换水平。目前国内对HP认识尚不足，多为小样本量、回顾性研究；且对HP患者的骨骼改变关注较少。对于HP患者的骨折风险是否增加还需进一步探讨，PTH替代治疗对此类患者骨代谢的长期影响也还需要更多长期随访的样本量较大的随机对照试验研究以证实。