作者：张颖¹ 王慧彪² 赵倩¹ 胡珍华¹

单位：

1、郑州大学第一附属医院妇科

2、河南洛阳正骨医院（河南省骨科医院）骨质疏松科

摘要：目的  评价雷洛昔芬对长期应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRH-a)治疗子宫内膜异位症引起的骨质丢失的影响。方法  选择38例中重度子宫内膜异位症术后患者，给予亮丙瑞林(3.75 mg/4周)+雷洛昔芬(60 mg/d)，治疗持续48周，治疗前后检测骨密度(bone mineral density，BMD)、血清骨钙素、碱性磷酸酶、尿吡啶啉/肌酐水平。结果  与治疗前比较，治疗48周后患者腰椎2-4的BMD[(1.193±0.079)vs.(1.187±0.069)g/m²]和股骨颈BMD[(0.908±0.074) vs.(0.896±0.084)g/m²]轻度下降，血清骨钙素[13.42(9.45，18.96)vs. 13.46(10.41，17.41)ng/mL]、碱性磷酸酶[79.61(56.24，109.47)vs. 91.27(66.34，110.50)U/L]、尿吡啶啉/肌酐[22.31(20.63，23.66)vs. 22.77(20.93，26.13)nmol/mmol]轻度升高，但治疗前后差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论  雷洛昔芬联合GnRH-a可延长中重度子宫内膜异位症的疗程，并不增加骨质疏松的风险。

关键词：雷洛昔芬；促性腺激素释放激素类似物；子宫内膜异位症；骨质疏松

子宫内膜异位症是妇科常见病和多发病，常引起慢性盆腔痛、性交痛、不孕等症状，严重影响患者的生活质量并且极易复发。促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRH-a)通过抑制性激素分泌，模拟假绝经状态，降低病灶活性，是子宫内膜异位症诊治指南推荐的较理想的预防复发的药物。但是由于其低雌激素效应可能导致不可逆转的骨质丢失，进而限制了GnRH-a类药物的应用时限。若能消除骨质疏松的弊端，延长GnRH-a类药物的应用时间将能有效地降低子宫内膜异位症复发率。盐酸雷洛昔芬常用于预防和治疗绝经后女性骨质疏松。本研究就GnRH-a类药物联合雷洛昔芬应用于预防Ⅲ、Ⅳ期子宫内膜异位症患者术后复发在骨质疏松方面的影响进行研究，报告如下。

对象与方法

对象

选取2015年11月至2017年9月在郑州大学第一附属医院就诊的子宫内膜异位症患者42例，年龄23~45岁，平均年龄(39±2.8)岁。纳入标准：经腹腔镜手术证实为Ⅲ或Ⅳ期子宫内膜异位症；初次测量骨密度(bone mineral density，BMD)、血清碱性磷酸酶、骨钙素、尿吡啶啉均在与年龄相符的正常范围内。排除标准：患有已知、可疑或既往患乳腺癌、雌激素依赖性肿瘤；深部静脉栓塞史；有影响骨代谢的疾病；急慢性肝肾疾病；不明原因子宫异常出血。受试者3个月内未应用任何含雌、孕、雄激素、类固醇类激素及影响骨代谢的药物等。4例受试者随诊中失联，余38例受试者完成治疗。本研究经医院伦理委员会同意，所有受试者签署知情同意书。

治疗方法

所有受试者在术后5 d即开始给予盐酸亮丙瑞林缓释微球3.75 mg(北京博恩特药业有限公司，批号：国药准字H20093809)皮下注射，4周1次，共12次，同时持续口服雷洛昔芬60 mg/d(礼来苏州制药有限公司，批号：国药准字J20080022)，共48周。

观察指标

检测所有受试者治疗前及治疗48周后BMD、晨空腹血清碱性磷酸酶、血清骨钙素及晨尿吡啶啉的水平。BMD采用美国Lunar公司生产的DPX-L型双能X线骨密度仪测定腰椎2-4和股骨颈BMD。血清骨钙素采用电化学发光法检测；血清碱性磷酸酶采用比色法检测；尿吡啶啉采用酶联免疫吸附法检测，用肌酐校正，肌酐采用苦味酸法检测。试剂均由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供。

统计学方法

使用SPSS 17.0软件对数据进行分析。一般资料及BMD呈正态分布，以均数±标准差(x±s)表示，治疗前后变化采用t检验；血清骨代谢指标呈非正态分布，采用中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，治疗前后采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况

治疗前后受试者身高、体质量、体质量指数(BMI)等一般情况差异无统计学意义(P＞0.05)(表 1)。

BMD变化

治疗48周后腰椎2-4 BMD[(1.193±0.079) vs. (1.187±0.069)g/m²]和股骨颈BMD[(0.908±0.074) vs.(0.896±0.084)g/m²]均较治疗前下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

血清骨代谢相关指标变化

治疗48周后血清骨钙素、碱性磷酸酶、尿吡啶啉/肌酐较治疗前有所升高，但差异均无统计学意义(P＞0.05)(表 2)。

不良反应

38例患者均完成48周的治疗，出现睡眠质量下降11例，出现潮热、烦躁7例，但患者均可耐受。

讨论

子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学行为，故完全去除病灶尤其深部浸润性病灶是手术的难点，术后复发率高。术后联合药物治疗，尤其是GnRH-a类药物，能显著降低复发率，是目前治疗子宫内膜异位症的最好方式。GnRH-a通过持续激动下丘脑GnRH受体，使其脱敏下调，抑制了垂体促黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone，FSH)的分泌，进而导致卵巢激素分泌明显下降，达到绝经期水平。长时间的低雌激素状态，可使异位病灶萎缩，但也引起机体其他对雌激素有依赖的组织器官变化，导致血管舒缩症状、骨质丢失等明显的类绝经症状，骨质丢失一旦发生，很难复原。骨质丢失尤以腰椎和股骨颈最为明显，应用GnRH-a 6个月以上，平均骨量丢失达4%~6%，故循证医学建议GnRH-a类药物连续使用不超过6个周期。有文献报道GnRH-a类药物在子宫内膜异位症保守性手术后短期使用可以提高疾病的完全缓解率、降低1年内复发率，但不能降低2年、5年复发率。本研究期望找到一种方法在延长GnRH-a类药物应用同时能避免或减少骨质丢失。

雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，对雌激素作用的组织有选择性的激动，能抑制骨转换，抑制破骨细胞活性，从而对骨骼有保护作用，但对子宫和乳腺组织无激动作用。它常被用于预防和治疗绝经后女性骨质疏松，但雷洛昔芬对应用GnRH-a引起的人工绝经状态是否有预防骨质丢失的作用鲜有报道。

Palomba等曾研究报道GnRH-a联合雷洛昔芬治疗子宫肌瘤患者从生化指标方面可维持骨代谢的稳定。近期Cho等发现22例重度子宫内膜异位症患者经过12个周期GnRH-a联合雷洛昔芬治疗后，BMD轻度下降，但与治疗前比较差异无统计学意义。

本研究采用BMD和生化指标两方面衡量雷洛昔芬对GnRH-a类药物延长治疗中重度子宫内膜异位症至1年的患者骨代谢方面的影响，结果显示，治疗1年后腰椎2-4和股骨颈BMD有所下降，但差异并无统计学意义(P＞0.05)、血清骨钙素和碱性磷酸酶是反映成骨细胞活性的骨形成指标，尿吡啶啉是反映破骨细胞活性的骨吸收指标，本研究GnRH-a联合雷洛昔芬治疗后血清骨钙素、碱性磷酸酶、尿吡啶啉/肌酐值均有所升高，反映了患者的骨转换率加快，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。骨代谢生化指标可以先于BMD反映短期内的骨代谢情况，BMD则反映了相对长时间的骨代谢形态结果。本研究结果提示针对延长GnRH-a应用时间导致的骨质疏松，雷洛昔芬能有效降低骨转换率，减少骨质丢失，避免骨质疏松的发生。

本研究无一例患者因严重不良反应退出治疗，提示GnRH-a联合雷洛昔芬这一治疗方案是安全可行的，但尚需扩大样本量进一步研究。

本研究存在的主要缺陷是未设立仅用GnRH-a的空白对照组。雷洛昔芬的骨保护作用是在推测GnRH-a会导致骨丢失的基础上得出，今后的研究应设立合适的对照组，以得出更肯定结论。

综上所述，GnRHa类药物联合雷洛昔芬是安全有效的，可使治疗中重度子宫内膜异位症的疗程延长至1年，且不增加骨质疏松的风险。