作者：侯艳芳 刘建民

单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病临床医学中心 上海市内分泌代谢病研究所

摘要：Abaloparatide（Tymlos^TM）是一种新合成的甲状旁腺素相关肽（human parathyroid hormone-related protein，PTHrP）类似物，2017年4月被美国食品和药物管理局批准用于绝经后女性骨质疏松症的治疗。它可选择性作用于甲状旁腺素受体1的RG构象，使其促进骨形成的能力超过骨吸收。研究表明，每日皮下注射Abaloparatide 80 μg不仅能显著提高腰椎骨密度（bone mineral density，BMD），还可以提高髋部和股骨颈BMD，显著降低椎体和非椎体骨折风险，具有相对低的高钙血症的发生率。本文将从Abaloparatide的药代动力学、作用机制、其在OP中的作用及治疗剂量和不良反应等方面作一综述。

关键词： Abaloparatide；骨质疏松；甲状旁腺素相关肽

原发性骨质疏松症(osteoporosis，OP)及其骨折是一种涉及环境、遗传等多因素的复杂疾病，有多种可控和不可控危险因素。随着我国人口寿命的延长，老龄化带来的一个后果是日趋升高的OP发病率，这已成为我国面临的一个重要公共健康问题。流行病学调查显示：我国50岁以上人群OP患病率女性为20.7%，男性为14.4%；60岁以上人群OP患病率明显增高，女性尤为突出。据估算2006年我国OP患者近7 000万，骨量减少者已超过2亿人。尽管缺乏新近的流行病学数据，但估测我国OP和骨量减少人数已远超过以上数字。因此，研发新型抗骨质疏松制剂显得尤为重要。

目前临床治疗OP的药物主要包括抗骨吸收药物和促骨形成药物。特立帕肽，即甲状旁腺素1-34(parathyroid hormone 1-34，PTH1-34)是目前临床应用的唯一促骨形成药物，国内外研究都显示，相较于抗骨吸收药物，特立帕肽可显著增加骨量、改善骨微结构、提高骨强度，降低骨折率。但该药发挥作用较慢，一般在治疗第2年才能看到显著疗效，还有可能造成血钙升高。能否研发出一种更强效、更安全的促骨形成制剂是人们一直关注的。

Abaloparatide是甲状旁腺素相关肽(human parathyroid hormone-related protein，PTHrP)类似物，与PTHrP 1-34有76%同源性，与PTH 1-34有41%同源性。与特立帕肽相比，它不仅能显著提高腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)，还可以提高髋部和股骨颈BMD，显著降低椎体和非椎体骨折风险，并降低高钙血症的发生率。2017年4月28日Abaloparatide被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于绝经后女性OP的治疗。

药代动力学

皮下注射Abaloparatide 80 μg，血药浓度可在半小时后达高峰，其在健康女性的生物利用度为36%。体外实验表明Abaloparatide与血浆蛋白的结合率约70%，容积约50 L。Abaloparatide在体内经非特异性蛋白水解途径分解成小的肽段后，经肾脏排出，半衰期约1.7 h。

临床研究发现，虽然重度肾功能障碍的患者Abaloparatide血药浓度和血药浓度曲线下面积分别较肾功能正常者增加1.4倍和2.1倍，但轻中重度肾功能障碍的患者不需要调整Abaloparatide的使用剂量。另外Abaloparatide的药代动力学不受年龄或种族的影响。

目前尚无关于Abaloparatide与其他药物之间相互作用的研究，但体外研究证实，治疗剂量的Abaloparatide的不会影响细胞色素P450酶系的活性。

作用机制

动物实验和临床研究均证明，Abaloparatide主要作用于成骨细胞，促进骨形成，其促进骨吸收的能力小于特立帕肽。Varela等以去卵巢大鼠为研究对象探讨Abaloparatide治疗12个月后增加骨量的机制，发现Abaloparatide治疗去卵巢大鼠12个月后，骨形成标志物骨钙素(osteocalcin)和Ⅰ型胶原氨基末端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)水平较未治疗组显著增加，而骨吸收标志物Ⅰ型胶原羧基末端交联肽(C-terminal crosslinking telopeptide of type 1 collagen，CTX)和脱氧吡啶啉(urine deoxypyrodinoline，uDPD/Cr)的水平与治疗组间差异无统计学意义。骨组织活检结果显示，第3腰椎成骨细胞占骨表面的百分比较未治疗组增加约2倍，骨形成速率较未治疗组增加约3倍，但破骨细胞占骨表面的百分比、类骨质体积、厚度等与未治疗组间差异无统计学意义。该研究表明，骨形成加快是Abaloparatide使骨量增加的原因。一项跨国多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究发现，特立帕肽治疗24周后骨形成标志物水平较Abaloparatide增加50%，骨吸收标志物水平较Abaloparatide增加100%，因此Abaloparatide这种促进骨形成大于骨吸收的特点，是Abaloparatide组患者BMD增加的程度明显大于特立帕肽组的原因，尤其是髋部BMD增加的程度。ACTIVE研究发现，与特立帕肽相比，Abaloparatide治疗18个月能显著增加OP患者髋部BMD，通过检测受试者第1、3、6、12、18个月的骨转换标志物水平发现，与安慰剂组相比，Abaloparatide组和特立帕肽组的骨形成标志物P1NP和骨吸收标志物CTX水平均显著增加，但两组骨转换标志物的变化趋势是不一致的。Abaloparatide组的骨形成标志物在第1个月时的水平较基础水平增加94.6%，第3个月即已逐渐下降，至第18个月时的水平较基础水平增加45%。骨吸收标志物的水平在第3个月时达峰值，较基础水平增加43%，然后逐渐下降，至第18个月时的水平较基础水平增加20%。与特立帕肽组相比，Abaloparatide组中骨转换标志物增加的程度均显著小于特立帕肽组。随后的骨组织活检也显示，Abaloparatide组的骨组织侵蚀面明显小于对照组。以上研究均证明，Abaloparatide促进骨形成的能力大于骨吸收。

在分子水平上，Abaloparatide和PTH类似，其作用的受体为PTHR1。PTHR1主要表达于骨骼和肾脏，属于G蛋白偶联受体家族，它包括两种构象：介导长时程信号反应的G蛋白非依赖高亲和性构象(R⁰)和介导短暂信号反应的G蛋白依赖构象(RG)。研究发现，当配体与PTHR1的R⁰构象亲和力更高时，主要发生长时程信号反应；当配体与PTHR1的RG构象结合更紧密时，主要发生短暂信号反应。PTHR1受体激活后，可促进间充质干细胞向成骨细胞分化，促进成骨细胞的成熟，抑制成骨细胞凋亡，最终使成骨细胞数量增加，功能增强。临床上对原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)患者骨组织进行形态计量学分析时发现，PHPT患者骨转换加快，成骨细胞数量增加，骨形成速率加快，但骨吸收的速度大于骨形成。进一步的研究发现，PTH与成骨细胞PTHR1的R⁰构象结合紧密，导致长时程信号反应的发生，成骨细胞表达RANKL增加，RANKL可与破骨细胞上的RANK结合，进而激活破骨细胞，加快骨吸收。而Abaloparatide可选择性地与PTHR1的RG构象结合，导致短暂信号反应的发生，使成骨细胞表达RANKL减少，骨吸收能力减弱，最终使其促进骨形成的能力超过骨吸收，同时减少骨钙释放入血。

Abaloaratide在OP中的作用

Abaloparatide能显著降低OP患者椎体和非椎体骨折风险，改善骨微结构，增加腰椎、髋部和股骨颈BMD，尤其在增加皮质骨BMD方面的疗效明显优于特立帕肽。

抗骨折作用

Abaloparatide能显著降低OP患者椎体和非椎体骨折风险。ACTIVE是一项在10个国家28个中心完成的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，该研究纳入2 463例绝经后OP妇女(平均年龄68.8岁)，这些患者随机分配接受安慰剂、Abaloparatide(80 μg/d)或特立帕肽(20 μg)18个月的治疗，评价Abaloparatide在降低OP患者骨折风险方面的疗效。结果显示，治疗18个月后，安慰剂组患者新发椎体骨折发生率为4.22%，Abaloparatide组新发椎体骨折发生率为0.58%，因此与安慰剂组相比，Abaloparatide使新发椎体骨折风险降低了86%(P=0.000)。Abaloparatide组非椎体骨折、临床骨折、主要部位骨折Kaplan-Meier估计发生率分别为2.7%、4.0%、1.5%。与安慰剂组相比，Abaloparatide使非椎体骨折风险下降了43%(P=0.049)，主要部位骨折风险下降了70%(P＜0.001)，临床骨折风险下降了43%(P=0.020)。特立帕肽组新发椎体骨折发生率为0.84%，它使新发椎体骨折风险下降了80%(P=0.000)，但其他骨折发生率在特立帕肽组与安慰剂组无明显差异。因此该研究表明，Abaloparatide能显著降低OP患者椎体和非椎体骨折风险，尤其与特立帕肽相比，能显著降低主要部位骨折风险(P=0.030)。

有研究显示，促骨形成药物序贯联合抗骨吸收药物有利于骨量的维持，因此ACTIVE的延伸研究，评价了Abaloparatide治疗18个月后序贯使用阿仑膦酸钠6个月在预防绝经后OP女性骨折风险方面的疗效。该研究对已完成ACTIVE研究的1 139例OP患者(安慰剂组、Abaloparatide组)继续接受阿仑膦酸钠(70 mg/周)6个月。结果显示，与安慰剂组相比，Abaloparatide组在原先的基础上继续给予阿仑膦酸钠治疗6个月后新发椎体骨折风险下降87%，非椎体骨折风险下降52%，主要部位骨折风险下降58%，临床骨折风险下降45%。因此该研究表明，在Abaloparatide停药的情况下，序贯使用阿仑膦酸钠有助于维持对骨折风险的降低作用。

增加BMD的作用

Abaloparatide能显著提高OP患者腰椎、股骨颈和髋部BMD。一项为期24周、纳入222例55~85岁绝经后OP女性的Ⅱ期临床研究评价了不同剂量Abaloparatide(20、40、80 μg)对于提高椎体和非椎体BMD的疗效。结果发现，Abaloparatide 40 μg组、80 μg组、特立帕肽组和安慰剂组分别使腰椎BMD增加5.2%、6.7%、5.5%、1.6%。腰椎BMD的变化在80 μg组和特立帕肽组间差异无统计学意义。与安慰剂组相比，3个剂量组中只有80 μg组使股骨颈BMD增加的程度显著大于安慰剂组(3.1% vs. 0.8%)。80 μg组使股骨颈BMD增加的程度与特立帕肽组差异无统计学意义(3.1% vs. 1.1%)。Abaloparatide 80 μg组使髋部BMD增加的程度显著大于安慰剂组和特立帕肽组(2.6%、0.4%、0.5%)。因此Abaloparatide能显著增加腰椎、股骨颈、髋部BMD，尤其是使髋部BMD增加的程度显著大于特立帕肽。

评价Abaloparatide临床疗效的ACTIVE研究每6个月对受试者进行一次BMD的检测。结果显示，Abaloparatide治疗18个月后腰椎、髋部、股骨颈BMD分别较基线水平增加11.2%、4.2%、3.6%。与安慰剂组相比，腰椎、髋部和股骨颈BMD增加的程度均显著大于安慰剂组。特立帕肽组治疗18个月后腰椎、髋部、股骨颈分别较基线水平增加10.49%、3.26%、2.66%，这3个部位BMD的变化也显著大于安慰剂组。Abaloparatide治疗18个月后使髋部和股骨颈BMD增加的程度均显著大于特立帕肽，而腰椎BMD的变化在两组之间差异无统计学意义。该研究同样表明，Abaloparatide可显著增加腰椎、髋部和股骨颈BMD，尤其与特立帕肽相比时，能显著增加髋部和股骨颈BMD。

研究报道，促骨形成药物的使用不能超过24个月，且序贯使用抗骨吸收药有助于骨量的维持。因此为了观察Abaloparatide序贯联合抗骨吸收药治疗OP患者的疗效，ACTIVE延伸分别给予已完成18个月治疗的安慰剂组和Abaloparatide组患者阿仑膦酸钠(70 mg/周)继续治疗6个月，ACTIVE结束和ACTIVE延伸的开始中间间隔1个月。结果显示，第25个月的腰椎、髋部、股骨颈BMD分别较ACTIVE基线水平增加12.8%、5.5%、4.5%。因此该研究表明，Abaloparatide序贯使用阿仑膦酸钠有助于维持增加的骨量。

改善微结构，提高骨强度的作用

OP模型动物研究显示，Abaloparatide的促骨形成作用，能够显著改善小梁骨微结构和皮质骨几何结构。Hattersley等探讨Abaloparatide使骨量增加机制的研究显示，不同剂量Abaloparatide(1、5、25 μg/kg)治疗去卵巢大鼠12月后，治疗组大鼠第3腰椎小梁骨体积分数较未治疗组分别增加80%、130%、150%，骨小梁厚度、骨小梁数量均显著高于未治疗组，骨小梁分离度小于未治疗组。治疗组胫骨近端干骺端小梁骨微结构也显著优于未治疗组。胫骨骨干皮质骨厚度和皮质骨面积在接受Abaloparatide治疗12个月后也较未治疗组显著增加，呈剂量依赖性，最大值分别较未治疗组增加80%、50%。该研究表明，Abaloparatide治疗去卵巢大鼠12月后，不仅能显著改善治疗组小梁BMD和微结构，还能增加皮质骨体积和BMD。

Hattersley等使用MicroCT评价Abaloparatide在改善骨微结构和骨强度方面疗效的研究发现，给予Abaloparatide(5、20 μg/kg)治疗6周后去卵巢大鼠股骨远端Tb.BV/TV(trabeculur bone volume fraction)分别较未治疗组增加145%和270%，骨小梁厚度和数量均显著大于未治疗组，骨小梁分离度小于未治疗组，即Abaloparatide使治疗组小梁骨从“杆状骨”变为“板状骨”。皮质骨方面，股骨远端皮质骨面积、皮质骨厚度也都显著大于未治疗组(P=0.000)。

另外，动物力学实验也证实，Abaloparatide能显著改善骨的生物力学特性，股骨干三点弯曲试验显示，与未治疗组相比，Abaloparatide使股骨干最大负荷能力和刚度提高9%~12%(P＜0.05)。

Abaloparatide的治疗剂量和不良反应

Abaloparatide适用于骨折风险较高的绝经后OP妇女，即有骨质疏松性骨折史、或多个骨折风险因素、或其他抗骨质疏松治疗失败、或对其他抗骨质疏松药物不敏感的人群。但对于有骨肉瘤、Paget骨病、骨转移或者骨恶性肿瘤发生风险的人群，或使用过其他甲状旁腺素类似物如特立帕肽连续2年以上的人群不推荐使用Abaloparatide。

治疗剂量

美国指南推荐Abaloparatide 80 μg，脐周部位皮下注射，1次/d，使用时间最多不超过2年，同时如果饮食中钙摄入不足，可适当补充钙剂和维生素D。

对于有肾功能障碍的患者，无需根据肾功能分级调整Abaloparatide的剂量。但由于重度肾功能障碍的患者使用同等剂量的Abaloapratide后血药浓度高于正常人，因此这部分患者不良反应的发生风险会增高，在使用Abaloparatide时要注意预防不良反应的发生。

不良反应

Abaloparatide常见的不良反应包括：头晕、恶心、头痛、关节痛、背痛、上呼吸道感染、高血压、心悸、便秘、高钙尿症等症状，程度轻至中度。ACTIVE显示，这些常见的不良反应在Abaloparatide组中的发生率(9.9%)要高于teriparatide(6.8%)和安慰剂组(6.1%)，是导致ACTIVE中Abaloparatide组患者中途退出的常见原因。在临床研究的第1个月，接受Abaloparatide治疗的OP患者注射部位会出现红、肿、痛等症状，这些症状在Abaloparatide组中的发生率高于安慰剂组(58% vs. 28%，10% vs. 3%，9% vs. 7%)。

由于Abaloparatide在促进骨形成的同时会激活骨吸收，动员骨钙释放入血，导致高钙血症的发生，因此部分使用Abaloparatide的骨质疏松患者会出现高钙血症。但ACTIVE显示，Abaloparatide组高钙血症的发生率(3.4%)要显著低于teriparatide组(6.4%)(P=0.006)。

动物研究报道，Abaloparatide会导致雌性或雄性大鼠发生骨肉瘤，且呈剂量依赖性，但目前还未有使用Abaloparatide治疗OP患者时发生骨肉瘤的报道。