Skeletal Microstructure and Estimated Bone Strength Improve Following Parathyroidectomy in Primary Hyperparathyroidism

原发性甲状旁腺功能亢进症患者甲状旁腺切除术后骨微结构和骨强度改善情况

J Clin EndocrinolMetab

January 2018, 103(1):196–205

众所周知，原发性甲状旁腺功能亢进症（PrimaryHyperparathyroidism，PHPT）患者行甲状旁腺切除术后双能X线吸收测定(double-energy Xray absorptiometry，DXA)检测其骨密度较前增加，而研究者对高分辨外周骨定量CT（high-resolution peripheral quantitative computed tomography, HR-pQCT）所检测的术后骨微结构改变的了解相对较少。为进一步评估HR-pQCT检测的骨微结构在PHPT术后的改变，美国哥伦比亚大学医学院的Natalie E. Cusano等人以29例平均年龄61.8±14岁的PHPT（包括21名女性和8名男性）为研究对象进行2年的随访，通过HR-pQCT检测其桡骨远端和胫骨的体积骨密度（Volumetric bone mineral density，vBMD）、骨微结构指标、有限元分析法（Finite Element Analysis，FEA）在术前基线水平及术后6个月、12个月、18个月、24个月水平。

结果发现，桡骨处的骨组织总面积（total tissue area，Tt.Ar）、皮质面积（cortical area，Ct.Ar）、松质骨面积（trabecular area，Tb.Ar）均无明显变化，总骨密度（Tt.BMD）及松质骨密度（Tb.BMD）在术后6个月是开始持续增加至24个月（分别为+2.8±4%，+3.8±5%；P<0.001），皮质骨密度（Ct.BMD）在24个月时显著增加（+1.5±3%；P<0.05），皮质骨厚度（cortical thickness，Ct.Th）在18个月时开始增加至24个月（+1.1±2%；P<0.01），松质骨体积（trabecularbone volume，BV/TV）在6个月时开始出现持续增加至24个月（+3.8±5%；P<0.001），其他骨小梁微结构参数（如骨小梁数量，骨小梁厚度，骨小梁分离度）随访期间并无改变。对于胫骨而言，Ct.Ar在24个月时增加（+4.5±5%；P<0.0001)，同时Tb.Ar减少（-0.8±1%；P<0.0001)，Tt.Ar保持不变。在24个月时Tt.BMD、Ct.BMD、Tb.BMD均增加（分别为+4.4±4%，+4.0±4%，+3.2±4%；P<0.0001）。BV/TV同样在6个月时开始出现持续增加至24个月（+3.2±4%；P<0.0001），骨小梁厚度、骨小梁分离度仅在6个月时出现显著升高，此后又回落，骨小梁微结构参数（如骨小梁数量，骨小梁厚度，骨小梁分离度）及皮质孔隙随访期间亦无改变。通过有限元分析法，桡骨的骨硬度和骨折负荷从6个月到24个月持续增加（分别为+6.6±6%，+6.2±6%；P<0.0001），胫骨亦同上（分别为+4.7±8%，+4.8±7%；P<0.0001）。矫正年龄、性别、基线CTX水平后，病程大于十年的桡骨处Ct.Ar (+1.0%；P =0.036)，Tb.Ar (20.4%；P = 0.037)，Ct.Th (+1.0%；P =0.016)，Tb.BMD (+1.0%; P = 0.049)，BV/TV (+1.0%；P = 0.034)。矫正年龄、性别、病程时间后，基线CTX水平增加1个单位的Tb.BMD (+3.2%；P = 0.037)，BV/TV (+3.8%；P = 0.027)。矫正性别、病程时间、基线CTX水平，年龄增加10岁胫骨处骨小梁厚度(-2.0%；P = 0.033)，骨强度(21.0%；P = 0.044)。

综上，本研究得出的结论是，无论是桡骨还是胫骨，皮质骨、松质骨及总体的vBMD、皮质骨厚度在术后出现明显升高，通过有限元分析法，两个位点的骨硬度和骨折负荷水平升高。

原发性甲状旁腺功能亢进症患者在甲状旁腺切除术后骨强度有所改善。

编译：段晓晔 林强

北京协和医院放射科

GeneticDeterminants of Circulating Estrogen Levels, and Evidence of a Causal Effect ofEstradiol on Bone Density in Men

男性循环中雌激素水平的遗传决定因子及雌激素其骨密度的因果关联

J Clin Endocrinol Metab.

2018Jan 9. doi: 10.1210/jc.2017-02060

背景：男性血雌二醇（E2）和雌酮（E1）水平由遗传和环境因素共同决定。先前有筛查队列研究了50个候选基因的604个SNPs位点，发现男性体内E2和E1水平与CYP19A1 rs2470152多态性（SNP）有关。Chen等人在3495例中国男性中开展的全基因组关联（GWAS）研究发现，CYP19A1的两个独立SNP rs2414095和rs2445762与E2水平相关。但其样本量有限且效力低。既往在雌激素α受体（ERα）功能障碍和CYP19A1失活突变的男性中，观察到雌激素对峰值骨量起重要作用。但尚缺乏血E2对男性骨密度（BMD）因果关联的研究。同时动物试验和临床试验提示通过ERα起作用的雌激素信号通路对胰岛素敏感性有重要作用。目前尚缺乏研究欧洲血统男性雌激素水平的GWAS研究。

目的：探索男性中E2和E1的遗传调控作用。

方法：本研究选取了来源于9个流行病学队列的具有欧洲血统的11097名男性，开展E2和E1 的GWAS 研究，以观察遗传调节因子对E2和E1水平的影响。运用孟德尔随机化研究评估因果关联。

结果：1） E2：三个独立基因的SNP位点与血E2浓度显著相关，分别是位于15号染色体的CYP19A1（rs727479，P<5*10-8）、位于X染色体的FAM9B （rs5934505，P=3.4*10-8）和Xq27.3（rs5951794，P=3.1*10-10），其中CYP19A1 的关联作用最强。对这些SNP位点和血睾酮水平相关性的研究发现，rs5934505（FAM9B）与睾酮和E2水平均正相关，提示其是通过芳香化酶上游位点起作用；未发现rs727479（CYP19A1）和rs5951794（Xq27.3）与血睾酮水平相关，提示其可能是通过影响芳香化酶的量/活性或E2的清除发挥作用。2）E1：分别位于15号染色体的CYP19A1（rs2899472，P=5.5*10-23），7号染色体的TRIM4（rs17277546，P=5.8*10-14）和8号染色体的CYP11B1/B2（rs10093796，P=1.2*10-8）的SNP与血E1水平相关。同样，CYP19A1作用最强。3） SNP与骨密度：CYP19A1的SNP和腰椎BMD（rs727479、rs2899472、rs16964258，P≤0.01）和股骨颈BMD（rs727479、rs2899472，P<0.01）显著相关。Rs5934505（FAM9B）与股骨颈和腰椎骨密度均显著相关（P=0.01和P=7*10-6）。孟德尔随机分析提示E2对男性骨密度有因果关联。E2水平每增加1pg/ml，椎体骨密度增加0.048SD（P=2.8*10-12），股骨颈骨密度增加0.037SD（P=4.4*10-8）。4）SNP与胰岛素敏感性：在包括男性和女性的整个样本中，HOMA-IR和体重调整后的空腹胰岛素与CYP19A1的rs727479和rs2899472均呈负相关（HOMA-IR：P=0.004和P=0.003；空腹胰岛素：P=0.002和P=0.031），提示CYP19A1的此SNPs可改善胰岛素抵抗。

结论：在此GWAS研究中，证实了CYP19A1是主要的E2和E1遗传调节因子，同时证实了E2和男性骨骼健康的因果关联。研究同时发现了新的位点，分别是位于X染色体上调控E2水平的rs5934505（FAM9B）和rs5951794（Xq27.3），及位于常染色体上调控E1的rs17277546（TRIM4）和rs10093796（CYP11B1/B2）。

编译：王亚冰 王鸥

北京协和医院内分泌科