作者：边平达¹ 寿张轩¹ 李秀央² 应奇峰¹ 陈锦平¹

单位：

1.浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院骨质疏松诊疗中心

2.浙江大学流行病与卫生统计学系

摘要：目的 了解骨转换标志物（bone turnover markers，BTMs）在高龄（≥ 80岁）男性骨密度（bone mineral density，BMD）变化中的预测价值。方法 对737例高龄男性进行连续2次（间隔12个月）血BTMs[包括Ⅰ型胶原羧基端肽（C-telopeptide of type 1 collagen，CTX）β特殊序列、总Ⅰ型胶原氨基端前肽（procollagen 1 N-terminal peptide，P1NP）和骨钙素（osteocalcin，OC）]和BMD[包括股骨颈骨密度（femoral neck bone mineral density，FNBMD）、总髋部骨密度（total hip bone mineral density，THBMD）和腰椎1-4骨密度（lumbar bone mineral density，LBMD）]测定，分析12个月前后高龄男性BTMs和BMD的变化趋势及其相关性。结果 12个月后，高龄男性血清CTX和LBMD上升，血清OC下降（均P < 0.01）；基线血清CTX与△FNBMD（r=-0.109，P < 0.05）、△THBMD（r=-0.135，P < 0.01）呈负相关；△CTX（r=-0.119，P < 0.05）和△OC（r=-0.137，P < 0.01）与△LBMD呈负相关。结论 BTMs对高龄男性BMD变化有一定的预测价值，其中血清CTX水平越高，其股骨颈和总髋部BMD下降越快，而△CTX、△OC越高，腰椎BMD下降越快。

关键词：骨密度；骨转换标志物；高龄；男性

Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(C-telopeptide of type 1 collagen，CTX)、总Ⅰ型胶原氨基端前肽(N-terminal propeptide of type 1 procolagen，P1NP)和骨钙素(osteocalcin，OC)，是目前临床上常用的3种骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)，它们是骨组织的代谢产物，可间接反映全身骨骼的代谢状况。已有研究表明，在80岁以上的高龄男性中，血清CTX、P1NP、OC三者之间呈正相关，其均与股骨颈、总髋部和腰椎1-4骨密度(bone minera density，BMD)呈负相关，提示在高龄男性中，BTMs水平越高，BMD越低。本研究对737例高龄男性进行连续2次(间隔12个月)BTMs和BMD测定，并进行统计分析，以观察高龄男性BTMs水平是否与BMD变化相关。

对象

资料来自2014年1月至2014年12月来浙江省人民医院体检的1 017例高龄(≥80岁)男性，年龄80~96岁，平均年龄(84±3)岁，其中并发高血压819例、2型糖尿病334例、慢性支气管炎159例、慢性胃炎378例。病例纳入标准：(1)高龄(≥80岁)老年男性；(2)已接受BTMs和BMD检测，且同意在12个月后再来复查的患者。病例排除标准：(1)患有痴呆、严重心肝肾疾病、恶性肿瘤晚期、甲状腺功能亢进、原发性甲状旁腺功能亢进等疾病的患者；(2)患有严重影响BMD的疾病，如骨Paget病、类风湿关节炎和多发性骨髓瘤等疾病的患者；(3)正在接受双膦酸盐类、降钙素类、甲状旁腺素等抗骨质疏松药物治疗的患者，或停止上述药物治疗时间未超过12个月的患者。

到2015年12月31日，未在规定时间回院复查BTMs、BMD的高龄男性有191例。在按期回访的826例高龄男性中，已接受双膦酸盐类等抗骨质疏松药物治疗89例。排除这89例后，共737名高龄男性纳入本研究(图 1)。本研究得到浙江省人民医院伦理委员会的同意，所有研究对象均签署知情同意书。

方法

询问并记录每位高龄男性的姓名、年龄和伴随疾病。每位高龄男性均接受2次(间隔12个月)BTMs和BMD检测。

BTMs检测采用日本Roche Cobas e 601免疫发光分析仪，均使用电化学发光法进行检测。所有研究对象均于清晨6:30~7:30抽取空腹肘静脉血10 mL，血液样品在抽血后2 h内离心，取血清置于-20 ℃冰箱，成批待检。CTX(μg/L)检测试剂盒的批内和批间变异系数分别为2.0%和4.2%，P1NP(μg/L)检测试剂盒的批内和批间变异系数分别为0.8%和4.0%，OC(μg/L)检测试剂盒的批内和批间变异系数分别为0.5%和1.4%，上述3种试剂盒均由德国罗氏诊断有限公司生产。△BTMs是12月前后第2次与第1次BTMs之间的差值。

BMD测定选择美国GE公司生产的Lunar Prodigy双能X线骨密度仪，使用双能X线吸收检测法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)进行检测。该仪器的精密度(coefficient of variation，CV)值为0.08%，每天测量前均用腰椎模型进行仪器精密度质控测试，精密度为1%，腰椎1-4、股骨总髋部和股骨颈的精密度分别为1.1%、1.4%和1.5%。测量由专人负责，测量前，先记录高龄男性的年龄、身高和体重；测量时老人仰卧在扫描台正中，脚固定在特制脚架上以确保下肢处于内旋位，使用标准扫描模式。测量并记录股骨颈骨密度(femoral neck bone mineral density，FNBMD，g/cm2)、总髋部骨密度(total hip bone mineral density，THBMD，g/cm2)、腰椎1-4骨密度(lumbar bone mineral density，LBMD，g/cm2)。△BMD(g/cm2)是12月后第2次与第1次BMD间的差值。

统计学方法

本研究使用SPSS 17.0版统计软件包，计量资料以均数±标准差(x±s)表示。选用配对样本t检验，比较高龄男性12个月前后BTMs和BMD的变化；选择二元定距变量的相关分析，分析首次BTMs和△BMD之间、△BTMs和△BMD之间的相关性。所有检验结果取双侧P值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

高龄男性12个月前后BTMs和BMD的差异

分别对高龄男性12个月前、后的BTMs和BMD进行统计分析，发现12个月后高龄男性不同BTMs的变化趋势并不一致，其中CTX上升，而OC下降，差异均有统计学意义(P＜0.01)，P1NP虽有下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)。高龄男性不同部位的BMD变化趋势也不一致，其中FNBMD、THBMD虽都有所下降，但差异均无统计学意义(P＞0.05)；而LBMD明显上升，差异有统计学意义(P＜0.01)(表 1)。

高龄男性初次BTMs水平与△BMD的相关性

对737例高龄男性初次BTMs水平与△BMD进行相关分析，仅CTX与△FNBMD(P＜0.05)和△THBMD(P＜0.01)呈负相关(图 2)。

高龄男性△BTMs与△BMD的相关性

对737例高龄男性△BTMs与△BMD进行相关分析，仅△CTX(P＜0.05)和△OC与△LBMD呈负相关(P＜0.01)(图 3)。

在3个BTMs指标中，CTX和P1NP均与Ⅰ型胶原的代谢有关。P1NP是总Ⅰ型前胶原(由成骨细胞合成分泌)经酶切修饰后产生，反映成骨细胞合成骨胶原的能力；而CTX是破骨细胞分解Ⅰ型胶原后的产物，反映破骨细胞骨吸收活性。OC是成骨细胞分泌的一种相对分子质量约为5 800的特异非胶原基质蛋白，其作用是维持骨的矿化速度。本研究结果显示，高龄男性不同BTMs的变化趋势不一致，其中CTX上升，而OC下降，提示随着年龄增长，高龄男性骨吸收加快，而骨形成减慢，从而导致骨质逐渐丢失。

本研究结果显示，随着年龄增长，高龄男性不同部位BMD的变化趋势并不一致，其中股骨颈和总髋部BMD有下降趋势，而LBMD却明显增加。高龄男性LBMD不降反升，可能与高龄男性易患腰椎间盘突出、腰椎关节突骨性关节炎、椎体骨赘形成和终板硬化、退行性脊柱侧弯等因素有关。这些因素都可通过减少DXA测定时的投影面积或增加骨矿含量而导致腰椎BMD“虚假”增高。因此，在高龄男性中评价一种治疗手段(如药物)对BMD的疗效时，应优先选择股骨近端，并设立对照组。

从高龄男性初次BTMs与△BMD的相关性分析可以发现，只有CTX与△FNBMD和△THBMD呈负相关，说明CTX越高，高龄男性每年股骨颈和总髋部BMD下降越快。因此，在选择判断高龄男性骨丢失速率的BTMs时，应优先选择CTX。近年来一些研究表明，CTX对骨质疏松患者髋部骨折有一定的预测作用。CTX之所以与△LBMD无明显相关，可能与LBMD自然增加有关。

从高龄男性△BTMs与△BMD的相关分析结果看，12个月后，CTX和OC增高越快，腰椎BMD下降越大。骨的吸收和形成是一个动态的偶联的过程，骨吸收加快必然伴随着骨吸收加快，因此△CTX和△OC都能预测腰椎BMD的下降。△CTX和△OC之所以与△FNBMD、△THBMD无相关性，可能是由于髋部主要以皮质骨为主，松质骨含量较少，而腰椎含有丰富的松质骨，尽管高龄男性皮质骨也在丢失，但松质骨丢失更为明显。

综上所述，BTMs在高龄男性BMD变化中具有一定的预测价值，其中CTX水平越高，其股骨颈和总髋部BMD下降越快，而CTX和OC增加越快，腰椎BMD下降越大。鉴于DXA测定BMD的局限性，如DXA测定的BMD是面积密度而非体积密度，DXA测定不能区分皮质骨和松质骨等，故本研究结果还有待临床进一步研究(如定量CT或骨活检)证实。