Body weight homeostat thatregulates fat mass independently of leptin in rats and mice

体重感应器独立于瘦素以外调节大小鼠脂肪量的研究

Proc Natl Acad Sci U S A.

2018 Jan9;115(2):427-432.

流行病学研究表明久坐会增加肥胖、心脑血管疾病以及全因死亡的风险，而站立似乎有益减肥。瘦素系统是目前唯一已知的脂肪量稳态调节体系，除此之外关于站立减肥及其他脂肪稳态调节的机制尚不清楚。骨骼作为内分泌器官之一，可分泌多种物质参与机体代谢调节，存在一定脂肪量调节的生理基础。因此，John-Olov Jansson等人推测，作为站立时的承重骨，下肢长骨中或许存在体重感应器可对生物体重进行调节。为明确体内是否存在第二个脂肪稳态调节体系，该团队对SD大鼠及饮食诱导后患肥胖症的C57BL6小鼠进行了相关研究。

首先将大小鼠分别分为负重组、空白对照组、进食匹配对照组（分别有大鼠8只、小鼠10只）。负重组于腹部植入重量为体重15％的胶囊；空白对照组及进食匹配对照组大、小鼠，分别植入重量为体重1.5%及3%且与负重组大小相同的空胶囊。负重组及空白对照组可自由进食；进食匹配对照组与负重组进食量保持一致。随后分别记录其体重变化，监测骨骼分泌的4种代谢调节相关物质（硬骨素、骨钙素、成纤维细胞生长因子23、脂钙蛋白2），以及与食欲调节相关的激素（瘦素、饥饿素、GLP-1）在负重小鼠体内的含量变化。14天后将负重组10只小鼠的负重胶囊取出，3天后检测其体重、脂肪量与骨骼肌量，以评估减负荷对生物体重的影响。为明确瘦素调节系统与体重感应器之间的关系，在植入胶囊11-15天后予负重组及对照组小鼠等量瘦素蛋白，观察两组在体重及体脂方面的变化。研究人员还使用白喉毒素和转基因技术清除了小鼠骨骼中的骨细胞，观察负重对生物体重是否仍有影响。

结果：负重组实际体重14天后降至最低值，约占总负重80%，并可保持至第49天实验终止；进食匹配组体重与负重组基本一致。MRI显示负重组白色脂肪含量显著下降，血糖水平及胰岛素敏感性改善。负重组与空白对照组的棕色脂肪含量、氧气消耗、呼吸商以及活动强度等均未见明显区别。负重组小鼠去除负荷后，体重及脂肪量较前增加，但骨骼肌量同前，表明体重传感器存在双向调节功能。与瘦素蛋白联合中负重组及对照组结果干预后体重变化无明显差异，敲除骨细胞的转基因小鼠模型中，负重无法调节体重变化。此外，硬骨素、骨钙素等与瘦素、饥饿素、GLP-1等均未受到小鼠负重的影响。

本研究揭示了一个独立于瘦素调节脂肪量的体重稳态器（“gravitostat”），即骨细胞可感应生物体重的变化，通过对食欲的控制，维持体重稳定、减轻饮食诱导的肥胖并可改善胰岛素敏感性。如将瘦素与该机制结合，有望成为治疗肥胖的有效疗法。

编译：宋桉 王鸥

北京协和医院内分泌科