作者：纪立伟¹ 邢丽秋² 王明飞³ 姜微哲⁴ 任晓蕾⁵ 刘琛⁶ 裴彤⁶ 温灵犀⁷

单位：

1.北京医院国家老年医学中心

2.北京市药品不良反应监测中心

3.北京市健宫医院药剂科

4.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科

5.北京大学人民医院药剂科

6.首都医科大学宣武医院药剂科

7.北京市食品药品监督管理局

摘要：目的 评价老年骨质疏松患者（> 60岁）使用唑来膦酸注射液治疗骨质疏松症的安全性。方法 结合国家药品不良反应报告/事件报告表设计唑来膦酸注射液使用情况调查表，调查5家医院。收集相关临床数据进行分析。结果 共685例老年患者使用5 mg唑来膦酸注射液静脉滴注，其中男性患者106例，女性患者579例。入选患者年龄60~99岁，平均年龄为（73.82 ±8.50）岁。使用唑来膦酸注射液后，当日静脉输液量> 500 mL 598例。与用药前数据相比，患者用药后的尿素氮、天冬氨酸氨基转移酶及丙氨酸氨基转移酶升高显著。可疑与不良反应相关临床表现共281例。药品不良反应发生率为41.02%。该药不良反应有全身性损害（46.13%）、胃肠系统损害（17.96%）、泌尿系统损害（17.65%）等。使用该药出现了严重不良反应。结论 5 mg唑来膦酸注射液在老年患者中使用较安全。临床上应警惕唑来膦酸注射液不良反应的发生，评估具有高危因素的患者并对其采用防护措施。

关键词：唑来膦酸注射液；药品不良反应；老年；骨质疏松；双膦酸盐

唑来膦酸注射液属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，而抑制骨吸收，适应证为绝经后妇女骨质疏松症及Paget's病。唑来膦酸注射液可以引起药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)的临床表现较多，经常无法避免，甚至在说明书推荐的用法、用量下仍然发生。临床上它在老年患者骨质疏松防治中发挥着重要的作用，本研究通过对5家医院685例使用唑来膦酸注射液的老年患者不良反应发生情况行调查，评价唑来膦酸注射液用于老年患者的安全性。

对象

本次研究共调查2012年1月1日至2014年12月31日4家三甲医院及1家二甲医院共计685例使用唑来膦酸注射液的老年患者(年龄≥60岁)。

调查内容

设计唑来膦酸注射液使用情况调查表。调查药品为唑来膦酸注射液(商品名密固达，Novartis Pharma Stein AG公司生产)，规格为5 mg:100 mL。此次调查将下列信息记录并纳入统计：性别、年龄、住院天数、体质量指数(body mass index, BMI)、既往药品不良反应/事件情况、唑来膦酸注射液使用当日输液量、合并用药(非甾体抗炎药、解热镇痛药、糖皮质激素、抗组胺药)。如患者出现药品不良反应/事件则填写《药品不良反应/事件报告表》。

调查方法

采用回顾性研究方法，调查人员查阅了患者病历记录并结合临床检验指标，记录患者原患疾病、用药情况，判断其是否发生不良反应，并记录药品不良反应症状、发生时间、严重程度、处理措施及转归情况。

统计学方法

采用EpiData 3.1软件对数据进行录入，采用SPSS 19.0软件计算年龄、住院天数、体质量指数及实验室检查等计量数据以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

患者基本情况

本次调查共纳入5家医院的685例使用唑来膦酸注射液的老年患者(年龄≥60岁)，其中521例来自骨科病房，109例来自风湿免疫科病房，30例来自内分泌科病房，25例来自其他病房。男性患者106例，女性患者579例。入选患者年龄60~99岁，平均年龄为(73.82 ±8.50)岁(表 1)。685例患者中使用1次唑来膦酸注射液有574例，使用2次该药的患者有51例，使用3次该药的患者有3例。

唑来膦酸注射液使用当日输液剂量

使用唑来膦酸注射液当日患者通过静脉途径输液总量＞500 mL者598例，占总人数的87.30%(表 2)。

唑来膦酸注射液相关不良反应

在685例患者中，出现可疑与不良反应相关临床表现共281例(41.02%)，主要临床表现见表 3，有严重药品不良反应病例。

出现药品不良反应后，恢复至用药前状态的患者116例，好转33例，出院时未恢复29例。

实验室检查

685例患者中16例用药后的血肌酐检查结果大于正常值上限(104 μmol/L)。其中9例在使用唑来膦酸注射液前血肌酐就高于104 μmol/L，CRE值在119~640.6 μmol/L，eGFR在5~52 ml/min·1.73 m2。用药后48 h内，这9例患者均未出现CRE升高超过基础值的1.5倍(AKI 1期)的情况。在其余7例用药前CRE正常的患者中，CRE水平70~104 μmol/L，eGFR 47~70 ml/min·1.73m2。其中2例用药后血肌酐升高超过基础值的1.5倍(AKI 1期)，1例用药后CRE升高达基础值9.26倍，即达到AKI 3期。这16例患者使用唑来膦酸注射液当日液体量为0~1 000 mL。使用唑来膦酸注射液静脉滴注的当天，未给予其他静脉输液5例，通过静脉途径给予100、350、500、600及1 000 mL注射液分别有3、1、6、1及3例。

685例患者中7例用药的血生化检查中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)检查结果大于正常值上限(upper Limit of normal，ULN)的3倍。这7例中有2例在使用唑来膦酸注射液前ALT就高于正常值上限的3倍，1例高于正常值上限的两倍。7例中只有1例具有ALP检查结果，其余6例没有检查ALP(表 4)。

合并用药情况

共341例患者服用了解热镇痛药对乙酰氨基酚片；208例患者使用了非甾体抗炎药，如洛索洛芬钠片、布洛芬或双氯芬酸钠肠溶片等。

药品不良反应转归及处理

使用唑来膦酸注射液出现药品不良反应后，给予患者对症治疗，如解热镇痛药和非甾体抗炎药，89例患者使用了糖皮质激素(注射用甲强龙或醋酸地塞米松注射液)。患者转归较好，没有死亡病例报告。

随着我国人口老龄化进程的加速，老年患者抗骨质疏松症的治疗被逐渐提高到重要的地位。本研究显示，老年患者使用唑来膦酸注射液出现的不良反应发生率为41.02%(281/685)，与一些研究结果相似，但与贾秀娟等对高龄老年骨质疏松使用唑来膦酸注射液观察到的不良反应发生率不同。贾秀娟等发现有56%出现短暂的不良反应。分析各个研究不良反应发生率不同的原因，可能与各研究观察的人群的年龄不同有关，该研究人群为高龄老人(80~90岁)。另外，调查对象在各研究中肝、肾功能情况可能不尽相同，并发基础疾病各异，合并用药很多，引起的不良反应不能完全排除为其他药物或者自身疾病所致。有些研究是前瞻性研究，随访紧密、记录详细，而本研究是回顾性研究，本身存在药品不良反应临床表现记录不完整、实验室检查不统一、没有随访等的问题。

患者性别与年龄

本次研究中入选女性患者数量明显高于男性。考虑原因，可能与唑来膦酸注射液药品说明书中的适应证为治疗绝经后妇女骨质疏松症，我国治疗老年男性骨质疏松缺乏使用方便的静脉双膦酸类药物，如果男性患者使用唑来膦酸注射液存在“超说明书用药”的情况有关。

并发疾病

在临床治疗中，使用唑来膦酸注射液的老年患者中有数位同时并发有冠心病、高血压或2型糖尿病。因他们合并用药较多，需注意审查药物相互作用及关注潜在的肝、肾影响。这些慢性疾病及经肾排泄较多的药物，也会加速肾功能的衰退程度。本研究发现一些患者因骨折入院，这些患者是否在骨折急性期适合使用抑制破骨细胞作用的唑来膦酸注射液，此类临床问题希望能开展深入的研究予以解决。

泌尿系统损害

有个案报告显示，静脉注射唑来膦酸注射液可致患者出现严重的肾功能恶化。那么每年仅用药1次唑来膦酸注射液(5 mg)所引起的泌尿系统损害发生率是多少？通过本研究，虽然观察到肾功能受损的病例，但326例患者用药前后血肌酐值比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。由于本研究样本量较小，初步推测本品造成急性肾损伤的主要危险因素有原有肾功能不全及糖尿病。

唑来膦酸注射液通过肾脏以原形排泄，在说明书中和文献中均有导致肾功能不全的不良反应，本研究也发现用药前后尿素氮升高差异有统计学意义。根据既往文献资料，术前水化治疗是预防主要经肾排泄药物(如对比剂)肾损害的有效方法。如文献推荐水化可以增加肾血流量，减少肾血管收缩，减少药品在肾脏通过时间，减少管型形成，从而降低对比剂肾病的发生率。唑来膦酸注射液(商品名密固达，5 mg)说明书提示，患者用药前需给予水化治疗，但没有介绍水化治疗的具体方法。本次研究发现临床患者在使用唑来膦酸注射液当天给予的输液量差别很大。贾秀娟等研究中使用唑来膦酸注射液5 mg后，嘱研究组患者(年龄80~90岁)用药前及用药3天内多饮水。静脉滴注唑来膦酸注射液后，肾功能无明显变化。Boonen等研究结果显示，每年输注唑来膦酸后，肾功能的短暂变化可以发生，但从长远看，肾功能与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。患者血清肌酐，估计肌酐清除率和尿蛋白测定在使用唑来膦酸注射液组与安慰剂组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。水化治疗对于使用唑来膦酸注射液的患者肾功能是否有保护作用？使用多大剂量的输液进行水化治疗能够对使用唑来膦酸注射液的患者起到保护作用？这些都是需要探讨的问题。

血生化指标

在685例患者中，部分患者有用药前后实验室检查的数据。通过用药前后配对t检验发现，血生化检查中BUN、AST及ALT差异有统计学意义。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验发现，粪便中含有小于给药剂量3%的残留物。此次研究发现，与用药前相比，使用唑来膦酸注射液后患者的BUN、AST及ALT均升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。因本研究为回顾性研究，影响老年患者上述指标的因素较多，本研究可能为后续的随机对照研究设计观察项目提供一些参考。

综上，唑来膦酸注射液常见的不良反应有发热、内分泌系统损害及肌肉骨骼肌系统损害。老年患者使用5 mg唑来膦酸注射液药品不良反应的发生率为41.02%。在临床实际工作中，有些患者使用唑来膦酸注射液后，医生没有检查血生化指标就为其办理出院，存在一定的安全隐患。根据药品的性质及回顾性研究结果，临床医生应注意以下问题：(1)用药前详细询问患者既往过敏史和用药史，对于有高危因素的患者，建议评估使用唑来膦酸注射液的风险与利弊，必要时可预防用药如解热药或抗组胺药，水化治疗可能有利于患者，尽可能避免潜在的危险。(2)使用唑来膦酸注射液前检查相关实验室指标，用药后适当延长住院时间以观察是否有迟发的药品不良反应并进行相应的实验室检查(CRE、ALT、AST、BUN、ALP及血钙)。本研究样本量有限，可能存在一定的局限性，还需要大规模的临床研究进一步探讨引起唑来膦酸注射液不良反应的危险因素。