CYP3A4 mutation causes vitamin D–dependent rickets type 3

CYP3A4突变致3型维生素D依赖性佝偻病

J Clin Invest.

2018.doi:10.1172/JCI98680.

维生素D依赖性佝偻病（vitamin D–dependent rickets， VDDRs）是基因突变致维生素D活化障碍，包括肾脏1-α羟化酶基因突变（CYP27B1: VDDR-1A）和肝脏25羟化酶基因突变（CYP2R1: VDDR-1B）；或维生素D受体应答降低，包括维生素D受体基因突变（VDR: VDDR-2A）或其共调节子异构C核核糖核蛋白(heterogeneous nuclearribonucleoprotein C，HNRNPC: VDDR-2B）基因突变的遗传性疾病。本文报道了2个无亲缘关系的早发佝偻病患者，其血25羟维生素D和1,25双羟维生素D水平均降低，且活性维生素D治疗无效。2位病人均未发现已知的上述致VDDR的基因突变，但全外显子组测序证实2位病人CYP3A4基因存在新的错义突变c.902T>C (p.I301T)，该突变导致底物识别位点-4（substrate recognition site 4，SRS-4）结构变化。体外研究证实，突变型CYP3A4氧化1,25双羟维生素D致使其失活的能力是野生型的10倍，是肾脏24羟化酶（CYP24A1）的2倍。此前从未有研究证实CYP3A4突变与佝偻病相关，本研究进一步探讨了维生素D的代谢情况，并揭示出与经典的VDDR机制（即维生素D活化障碍或维生素D受体应答降低）不同，非活性维生素D代谢产物在体内的堆积亦是发生维生素D抵抗的机制之一。

摘译：裴育

中国人民解放军总医院内分泌科