作者：经保生 贾鹏 陆政峰 唐胤尧 徐龙 刘云 孟凡剑 徐又佳

单位：

苏州大学附属第二医院骨科

摘要：目的 研究唑来膦酸治疗椎体骨质疏松疗效与铁蓄积的相关性。方法 本研究前瞻性地收集苏州大学附属第二医院2013年1月至2015年2月接受唑来膦酸治疗骨质疏松患者的资料，完成两年以上随访患者共67例。所有患者均检测骨密度（bone mineral density，BMD）、血清铁蛋白（ferritin，Fer）、骨代谢指标及相关生化指标。按血清Fer水平分为正常组和升高组，用t检验分析血清Fer值正常组（Fer ≤ 150 μg/L）和血清Fer升高组（Fer > 150 μg/L）使用唑来膦酸后椎体BMD提升的差异。用Pearson线性相关分析、多元逐步回归分析及偏相关分析，进一步确定血清Fer和使用唑来膦酸后患者椎体BMD增长之间的相关性。结果 血清Fer值正常组使用唑来膦酸后椎体BMD增长明显高于血清铁蛋白升高组（P < 0.05）。血清Fer水平与使用唑来膦酸后椎体BMD增长值呈负相关（r=-0.269，P < 0.05）。校正混杂因素后，血清Fer水平仍与使用唑来膦酸后椎体BMD增长值呈负相关（r=-0.258，P < 0.05）。结论 铁蓄积抑制唑来膦酸对骨质疏松患者椎体BMD提高的疗效，该结果为降铁疗法治疗骨质疏松的可行性提供了新的临床循证医学依据。

关键词：唑来膦酸；血清铁蛋白；铁蓄积；骨质疏松；椎体骨密度

椎体骨质疏松性骨折是一种在老年人群中发病率较高的疾病，且发病率逐年提高。椎体一旦发生骨折，将给患者带来十分巨大的心理、身体和经济上的负担。预防椎体骨质疏松性骨折具有十分重要的临床意义。导致椎体骨质疏松性骨折的主要因素为患者低椎体骨密度(bone mineral density，BMD)。为了治疗骨质疏松症和预防骨质疏松性骨折的发生，唑来膦酸目前已经成为世界上广泛使用的主要药物之一。

        近年来铁蓄积与骨质疏松的关系逐渐被人们所认识。通过大数据分析得出体内铁含量与体内不同部位BMD之间呈负相关。大量临床资料已证实铁蓄积是骨质疏松的独立危险因素之一。Tsay等通过动物实验研究表明体内铁蓄积能加快骨量的流失，减少铁蓄积使骨量增加。体内铁蓄积与唑来膦酸治疗的疗效之间的关系目前尚无相关报道。本研究通过分析67例椎体骨质疏松且使用唑来膦酸治疗的患者，分析比较使用唑来膦酸治疗后患者椎体BMD提升与体内血清铁蛋白水平之间的研究，进一步探讨二者之间的关系。以期进一步为铁蓄积与骨质疏松之间的研究提供临床资料，为将来临床上可能实行的降铁治疗提供临床循证医学依据。

对象

收集2013年1月至2015年2月苏州大学附属第二医院骨科脊柱外科组绝经后老年女性患者的资料，随访两年。纳入标准：(1)椎体BMD T值均＜-1，符合骨量减低或骨质疏松的条件；(2)均为首次使用且至少连续2年使用唑来膦酸治疗的患者；(3)唑来膦酸治疗的同时指导予以相同剂量的钙剂及维生素D抗骨质疏松治疗。排除标准：(1)并发慢性肝、肾疾病，内分泌疾病，肿瘤疾病，血液系统疾病；(2)长期服用降钙素、双磷酸盐、雌激素、类固醇等影响骨代谢的药物治疗；(3)40岁以前行卵巢切除术；(4)血清铁蛋白＞1 000 μg/L；(5)服用钙剂及维生素D的剂量不同或依从性较差的患者；(6)首次使用唑来膦酸治疗后中断治疗的患者。

将患者分为血清Fer值正常组(Fer≤150 μg/L)和血清铁蛋白升高组(Fer＞150 μg/L)，其中血清Fer值正常组30例，血清Fer值升高组37例。

比较两组在使用唑来膦酸后椎体骨密度的增长差异；根据患者年龄水平分布，将患者分为60~69、70~79、≥80岁3组，比较各组内血清铁蛋白正常组和升高组使用唑来膦酸后椎体骨密度的增长差异；根据患者治疗前椎体骨密度T值的水平，将患者分为＜-3.5、-3.5~-2.5、＞-2.5三组，比较各组内血清铁蛋白正常组和升高组使用唑来膦酸后椎体骨密度的增长差异。

方法

检测指标：患者入院后第2天空腹抽取血样，常规处理送检。检查血常规、肝肾功能、血脂、血糖、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清铁蛋白、骨代谢相关指标[Ⅰ型原胶原氨基端延长肽(procollagen 1 N-terminal peptide，P1NP)、Ⅰ型胶原C端肽β降解产物(cross-linked carboxy-terminal telopeptide of type 1 collagen，β-CTX)]。正常值均采用医院常规标准。

BMD检查：患者入院后第3天常规检测患者椎体BMD，采用美国Lunar公司DPX.NP双能X线吸收检测仪进行BMD检测。测定部位为L1-4椎体，自动生成BMD和T值；定义T值＞-1.0为正常，T值在-2.5~-1.0为骨量减低，T值＜-2.5为骨质疏松。

统计学方法

运用SPSS 17.0统计软件包进行数据分析，采用Kolmogorov法检验数据的正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示；非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）表示。正态分布资料多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法；非正态分布资料单因素分析采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

血液检测结果

患者肝、肾功能，血常规、血糖、CRP均在正常范围内。

椎体BMD增长情况

血清铁蛋白正常组椎体BMD增长平均值(0.780±0.640)g/cm2，明显高于血清铁蛋白升高组的(0.177±0.520)g/cm2(t=-4.191, P＜0.05)，二者比较差异有统计学意义。

不同年龄组中血清铁蛋白正常组椎体BMD平均增长值均高于血清铁蛋白升高组，其中年龄位于60~69、70~79组更明显(P＜0.05)(图 1)。

治疗前不同椎体BMD组中血清铁蛋白正常组椎体BMD平均增长值均高于血清铁蛋白升高组，其中椎体BMD位于-3.5~-2.5及＞-2.5更明显(P＜0.05)(图 2)。

唑来膦酸使用后椎体BMD变化  首次和再次使用唑来膦酸治疗前后椎体BMD总体上呈明显上升趋势(P＜0.05)(图 3)；但是随着体内血清铁蛋白水平的提高，椎体BMD增长趋势明显减低(图 4)，各组间差异有统计学意义(P＜0.05)。

BMD增长值相关性研究

将使用唑来膦酸治疗后患者前、后两次椎体BMD值之差作为因变量，将其余指标作为自变量，进行Pearson直线相关分析，结果显示椎体BMD增长与血清铁蛋白、治疗前椎体BMD呈负相关，与体质量呈正相关(表 1)。将上述变量作为自变量，椎体BMD增长作为因变量进行多元逐步回归分析后得出椎体BMD增长与血清铁蛋白、治疗前椎体骨量呈负相关(P＜0.05)(表 2)。

校正相关影响因素，将椎体BMD增长值与血清铁蛋白作为变量，将体质量、治疗前椎体BMD作为控制变量进行偏相关分析，结果显示椎体骨骨量的增长值与血清铁蛋白仍呈负相关(r=-0.258，P＜0.05)

唑来膦酸商品名固密达，其治疗原理是通过抑制体内的破骨细胞以达到治疗骨质疏松的目的。使用唑来膦酸治疗后在总体水平上提高了患者骨量，降低了骨质疏松性骨折的发生率。本研究结果符合这一结论。但患者唑来膦酸对骨量的提升作用并非一直持续，相关文献报道称使用唑来膦酸治疗后患者24个月和36个月骨量增长没有明显的差别。本研究所收集的椎体BMD值均为首次和再次使用唑来膦酸时测得的椎体BMD。同时临床工作中发现患者使用唑来膦酸治疗后存在一定的个体差异，然而导致这一个体差异的原因目前还不清楚。本研究发现患者第一次和第二次使用唑来膦酸后虽然整体椎体骨量明显提升，但是随着体内血清铁蛋白的升高，椎体BMD增长呈逐渐下降趋势。血清铁蛋白在一定程度上间接反应了体内的铁蓄积状况，但是必须排除具有慢性肝肾疾病、肿瘤、白细胞升高、血清转氨酶升高、肌酐升高、某些服用甲状腺激素或雌激素的患者。本研究所收集的相关生化指标均排除了其他因素对血清铁蛋白的影响，从而使血清铁蛋白能够真实反映体内铁蓄积的状况。虽然铁蓄积与骨质疏松症有着十分密切的联系，但是铁蓄积导致骨质疏松症的机制目前还不是十分清楚。有研究报道体内铁蓄积只有在雌激素缺乏的情况下才能对骨量产生明显的影响。其机制可能是通过氧化应激作用、影响骨髓造血微环境，抑制骨髓间充质干细胞的增生分化、对成骨细胞和破骨细胞的功能产生影响等导致了骨质疏松症的发生。本研究临床资料分析结果表明患者血清铁蛋白正常组的椎体BMD增长值明显高于血清铁蛋白升高组，血清铁蛋白与使用唑来膦酸后椎体BMD的增加呈明显负相关。这可能是唑来膦酸虽然抑制了破骨细胞的功能，但是体内铁蓄积可能会通过增加破骨细胞活性、抑制成骨细胞骨形成减弱唑来膦酸的作用。其详细的机制还有待于进一步研究探讨。

本研究证实血清铁蛋白与唑来膦酸治疗椎体骨质疏松性骨折疗效有明显的负相关性，研究结论有重要科研价值和临床意义，然而也存在一定的不足：首先，样本量不够大，年龄＞80岁和Fer≥350 μg/L的患者数量较少，导致结果可能存在一定的误差。另外，所涉及的研究者未排除日常活动、光照、饮食等对其BMD的影响，也是本研究的局限。

本研究结果表明铁蓄积不仅是老年女性绝经后骨质疏松的危险因素，同时也影响骨质疏松的治疗。因此，在利用唑来膦酸治疗骨质疏松时有必要对患者体内铁代谢情况进行检测，同时降铁治疗有可能成为新的辅助治疗骨质疏松的方法。