作者：宋玉文 吕芳 李路娇 徐晓杰 王鸥 姜艳 夏维波 邢小平 李梅

单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室

摘要：目的 研究双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）治疗成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI）骨密度（bone mineral density，BMD）达正常而进入药物假期患者的临床特点。方法 回顾性分析2004年1月至2015年12月在北京协和医院治疗的OI患者，纳入BPs治疗后BMD达正常而停药的35例OI儿童为停药组，以年龄、性别、疗程匹配且因BMD仍低而继续治疗的35例OI儿童为对照组，应用双能X线吸收检测法测量BMD，并测定血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和Ⅰ型胶原羧基端交联肽（β-cross linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX）的浓度，对比分析两组基线、治疗期间及停药时BMD、骨转换生化指标的差异。结果 停药组平均治疗4年BMD达正常而停药，该组基线腰椎、股骨颈、全髋BMD明显高于对照组[（543±229）mg/cm2vs.（419±182）mg/cm2、（513±241）mg/cm2vs.（300±231）mg/cm2、（573±216）mg/cm2vs.（328±226）mg/cm2]，停药组治疗前年骨折次数低于对照组[（1.3±2.6）次vs.（2.1±3.5）次，P < 0.05]；治疗4年时，两组各部位BMD均较基线增加，但BMD变化率无明显差异，新发年骨折次数及血ALP、β-CTX降低率差异均无统计学意义（均P > 0.05）；在停药时，停药组腰椎、股骨颈、全髋BMD仍明显高于对照组[（1 065±129）mg/cm2vs.（803±170）mg/cm2、（944±92）mg/cm2vs.（674±140）mg/cm2、（941±92）mg/cm2vs.（687±140）mg/cm2，均P < 0.01]。结论 BPs能够增加不同病情OI患者的BMD，降低骨折率和骨转换生化指标。病情较轻的OI患者接受平均4年BPs治疗后有望BMD达正常而停药，而病情较重的OI患者则需BPs治疗更长时间。

关键词：成骨不全症；双膦酸盐；药物假期

成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）是以骨脆性增加、反复骨折、骨骼畸形为特征的单基因遗传病，可有蓝巩膜、听力障碍、牙本质发育不全、韧带松弛等骨外表现。OI患者临床表型轻重不等，基于基因型和临床表型，可分为5型：Ⅰ型为轻型，Ⅱ型为围生期致死型，Ⅲ型为存活患者中最严重的类型，Ⅳ型严重度介于Ⅰ型和Ⅲ型之间，Ⅴ型具有前臂骨间膜钙化、桡骨小头脱位等特殊表现。OI由于引发反复骨折、进行性骨畸形，严重影响患者生活质量，也给家庭和社会带来沉重经济负担，然而，目前尚无针对其病因的有效治疗方法。

        双膦酸盐（bisphosphonates, BPs）类药物目前广泛应用于治疗儿童及成人OI，通过与骨骼羟基磷灰石的高亲和力，能特异性结合于骨矿盐表面，影响破骨细胞微骨架和皱褶缘的形成，抑制其释放酸性物质及酶类，减少骨吸收、增加骨密度（bone mineral density，BMD）。然而，BPs对不同临床表型的OI患者，药物疗程是否存在差异，尚不清楚。为此，本研究对BPs治疗后BMD达正常而进入药物假期的OI患者，以及治疗时间相同、年龄性别匹配、因BMD仍低而继续治疗的OI患者，进行回顾性对比分析，比较两组基线及进入药物假期时的临床特点、药物疗效的差异，以探讨不同病情OI患者接受BPs治疗的适宜疗程。

对象

从2004年1月至2015年12月于北京协和医院内分泌科门诊确诊并规律接受口服或静脉BPs治疗的OI患者中，选取治疗后BMD达同性别正常成人范围而进入药物假期的35例患儿归入停药组，平均年龄（9.1±4.6）岁；以同期年龄、性别、药物疗程匹配，BMD仍低，需要继续接受BPs治疗的35例OI患者为对照组，平均年龄（9.1±4.5）岁。入组标准：年龄＜18岁；符合OI诊断标准。

OI诊断标准：（1）从小发病，≥1次非暴力性骨折；（2）BMD Z评分＜-2.0；（3）骨骼X线片示长骨纤细、皮质菲薄；（4）伴或不伴蓝巩膜、听力异常、关节韧带松弛、牙本质异常；（5）伴或不伴头颅缝间骨、骨骼畸形。OI分型标准：主要参照2015年国际骨骼发育异常协会（International Skeletal Dysplasia Society）制定的OI分型标准，结合患者病情严重程度分为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型。停药标准：腰椎及全髋BMD达到正常成人BMD，即腰椎：男性1.002 g/cm2，女性0.956 g/cm2；全髋：男性0.966 g/cm2，女性0.874 g/cm2。

方法

记录患者治疗0、1、2、3、4年及停药时骨转换生化指标、BMD，评估治疗前骨折率及治疗期间新发骨折率，记录患者年龄、身高、体质量，计算体质量指数（body mass index, BMI）。

药物治疗：唑来膦酸（密固达，诺华制药公司，瑞士），每年1次，每次输注5 mg，静脉输注至少15 min；阿仑膦酸钠（福美加，默沙东制药公司，美国），每周服用1次，每次70 mg，空腹用至少250 mL白水送服，服药后30 min避免平卧及进食。停药组有13、8、14例分别接受唑来膦酸、阿仑膦酸钠或两药序贯治疗；对照组有11、11、13例分别接受唑来膦酸、阿仑膦酸钠或两药序贯治疗。

骨生化指标检测：采用自动分析仪检测血钙、血磷、骨形成指标碱性磷酸酶（alkaline phosph-atase，ALP）浓度；采用化学发光法测定血清25羟维生素D（25 hydroxy vitamin D，25OHD）及骨吸收指标Ⅰ型胶原羧基端交联肽（β-cross linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX）浓度。

BMD测量：采用双能X线吸收检测法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）（Lunar, GE Healthcare, 美国）测量腰椎（lumbar 2-4, L2-4）、股骨颈（femoral neck, FN）、全髋（total hip, TH）BMD。

统计学方法

根据中国和亚洲正常儿童BMD值计算年龄、性别校正后Z值。因缺乏亚洲儿童及青少年正常全髋BMD参考值，本文未计算全髋BMD Z值。采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以百分率（%）表示，每组治疗前后数据，采用配对样本t检验或Wilcoxon检验；两组间比较，采用独立样本t检验或χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

两组基线资料比较

根据患者病情轻重，停药组Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型患者分别为33（94.3%）、0（0%）、2（5.7%）例，对照组分别为11（31.4%）、7（20.0%）、17（48.6%）例，两组构成比差异有统计学意义（P均＜0.05），对照组病情较重的Ⅲ型、Ⅳ型患者所占比例更大；停药组临床表现较轻，其骨骼畸形、牙本质发育不良、头颅缝间骨和椎体压缩性骨折的发生率显著低于对照组；停药组身高Z值（-0.8±1.7）显著高于对照组（-3.3±3.0）（P＜0.01）。停药组治疗前年骨折次数（1.3±2.6）少于对照组（2.1±3.5）（P＜0.05）（表1）。

停药组L2-4、FN、TH BMD高于对照组，L2-4、FN BMD Z值（-1.5±2.6、-2.5±2.4）显著高于对照组（-2.9±2.1、-5.2±2.9）；两组患者血清ALP、β-CTX、25OHD水平差异无统计学意义（表2）。

两组BPs治疗效果比较

经过平均4年双膦酸盐治疗，停药组BMD达正常水平，因而进入药物假期。4年治疗期间，两组各部位BMD较基线均明显升高，停药组及对照组腰椎BMD分别增加138.0%及161.4%，股骨颈BMD分别增加126.7%和113.5%，全髋BMD分别增加79.1%及87.1%，除治疗2年时对照组全髋BMD变化率高于停药组（P=0.010），BMD升高率组间差异无统计学意义（P均＞0.05）；两组L2-4、FN BMD Z值也逐年上升，两组间差异无统计学意义（P均＞0.05）（图1）；两组血清β-CTX及ALP水平较基线明显下降，组间下降率差异无统计学意义（P均＞0.05，图 2）；停药组身高逐年增加，但身高Z值与基线相比无增加，对照组治疗期间身高有所增加，而身高Z值下降（图3）。

停药组进入药物假期时，两组BMD及骨折次数比较

停药组进入药物假期时，L2-4、FN、TH BMD分别为（1 065±129）mg/cm2、（944±92）mg/cm2、（941±92）mg/cm2，明显高于对照组（803±170）mg/cm2、（674±140）mg/cm2、（687±140）mg/cm2（P均＜0.01）；L2-4、FN BMD Z值（2.5±1.8、1.2±1.7）高于对照组（0.2±1.7、-1.4±2.0）（P均＜0.01）（表 3）。另外，两组患者在治疗期间新发年骨折次数、β-CTX及ALP降低率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

本研究显示BPs治疗能够有效增加OI患者BMD，减少新发骨折，降低骨转换率。停药组平均治疗4年BMD达正常而进入药物假期，该组患者临床表型相对较轻，Ⅰ型占比较高；对照组患者临床表型较重，主要为Ⅲ/Ⅳ型，患者需要接受更长期的BPs治疗。

双膦酸盐类药物是目前治疗OI的主要药物。在大样本OI患儿中，BPs可降低骨转换生化指标、增加BMD、改善骨微结构。然而，BPs治疗OI的长期有效性和安全性尚不清楚。目前小样本研究报道帕米膦酸钠治疗OI最长时间为13.5年，其中11.5年为标准剂量，此后2年为低剂量维持，治疗期间患者全髋或腰椎BMD Z值维持于-0.5以上，骨转换持续抑制，骨折率明显降低，提示帕米膦酸钠对OI患儿长期治疗安全有效。有研究对79例OI患儿予帕米膦酸钠长期治疗，平均疗程10.4年，治疗前4年患者BMD显著增加，骨折率持续下降；治疗结束时，BMD仍然明显高于基线，骨折率处于较低水平。本组曾采用阿仑膦酸钠治疗相对大样本的OI患儿3年，结果发现，阿仑膦酸钠治疗使患者BMD增加、骨折率明显降低，且安全性好。但是，随着对OI自然病程的认识，对BPs药理作用的深入研究，以及长期BPs治疗可能引起非典型骨折及下颌骨坏死等不良反应的报道，OI患者长期接受BPs治疗的利弊值得探讨。本研究纳入70例OI儿童，BPs平均治疗时间长达4年（1~8年），患者腰椎、股骨颈及全髋BMD均显著增加，骨折率明显降低，未见非典型骨折等不良反应，提示阿仑膦酸钠、唑来膦酸或二者序贯治疗4年对OI患者安全有效。

关于BPs治疗OI患者的停药时机，存在争议。Trejo等建议，对于OI儿童，给予静脉输注唑来膦酸每6个月0.05 mg/kg治疗，当患者达到终身高时，停用BPs；若身高仍在增长，当腰椎BMD Z值增加至＞-2.0时，唑来膦酸减量至每6个月0.025 mg/kg，当腰椎BMD Z值增至＞0时，则给予唑来膦酸每年0.025 mg/kg低剂量维持治疗，直至患者生长停止。但也有研究者认为，BPs治疗第1年BMD增加最明显，最佳疗程为2~4年，此后BMD达平台期，可进入药物假期。本研究综合考虑患者BMD获益，在BMD达同性别正常成人BMD值后予以停药。本研究停药组94.3%的患者为Ⅰ型，即轻型OI，而对照组绝大多数为病情较重的Ⅲ型与Ⅳ型OI，停药组基线BMD较高，骨折率低，骨骼畸形、牙本质发育不全也明显低于对照组，表明临床表型较轻的OI患者有望于平均治疗4年BMD正常，可考虑停药观察，而病情较重的OI患者则需要接受更长时间的治疗。

由此可见，双膦酸盐类药物可有效降低不同病情OI患者的新发骨折率、抑制骨转换率、增加BMD及其Z值。对于病情较轻的OI患者，双膦酸盐类药物平均治疗4年，BMD有望达正常水平，可考虑停药观察，而对于病情较重的OI患者，可能需要双膦酸盐类药物治疗更长的时间。本研究为成骨不全症患者接受个体化的双膦酸盐类药物治疗，提供了有益的临床研究基础。