Identification of 153 new loci associated withheel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis.

新发现的153个与跟骨骨密度相关的基因位点及GPC6在骨质疏松症中的相关功能

作者：Kemp JP, Morris JA, Medina-Gomez C, Forgetta V, Warrington NM,Youlten SE, Zheng J, Gregson CL, Grundberg E, Trajanoska K, Logan JG, PollardAS, Sparkes PC, Ghirardello EJ, Allen R, Leitch VD, Butterfield NC, Komla-EbriD, Adoum AT, Curry KF, White JK, Kussy F, Greenlaw KM, Xu C, Harvey NC, CooperC, Adams DJ, Greenwood CMT, Maurano MT, Kaptoge S, Rivadeneira F, Tobias JH,Croucher PI, Ackert-Bicknell CL, Bassett JHD, Williams GR, Richards JB, EvansDM

期刊年卷：Nat. Genet. 2017 Sep 04

骨质疏松症是一种常见的骨科疾病，其诊断主要依靠骨密度（BMD）的测量。为了确认与跟骨定量超声所测骨密度相关的基因位点，我们对来自英国生物数据库的142,487人进行了全基因组关联研究（GWAS）。在203个基因位点上，我们发现了307个在一定条件下独立的单核苷酸多态性（SNPs），且具有全基因组内的显著性，它解释了大约12%的表型差异。这些位点中也包括了153个从未报告过的基因位点，以及数个稀有的具有大效应量的基因变异。为调查其潜在机制，我们进行了以下研究（1）生物信息学、功能基因组注释与人类成骨细胞表达研究；（2）基因功能预测；（3）对120只缺失关键独立SNPs相邻基因的基因敲除小鼠进行骨骼表型分析；（4）小鼠成骨细胞、骨细胞及破骨细胞的基因表达分析。我们发现了100个按一定顺序排列的基因与基因敲除小鼠的异常骨骼表型相关，进一步的结果表明GPC6是一种新发现的骨密度的决定因素。GPC6编码一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖，这是一种与细胞生长和分化调控相关的细胞表面蛋白质，其核心蛋白参与调控骨形成和矿化的骨信号通路，因此可能作为骨质疏松症治疗的新药物靶点。

编译：丁悦 傅媛

中山大学孙逸仙纪念医院骨外科

Romosozumab(sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal womenwith osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised,open-label, phase 3 trial.

Romosozumab（骨硬化蛋白单克隆抗体）与特立帕肽对口服双膦酸盐治疗后的绝经后骨质疏松症妇女的疗效比较：一项随机、非盲、III期的研究

作者：Langdahl BL, Libanati C, Crittenden DB, Bolognese MA, Brown JP,Daizadeh NS, Dokoupilova E, Engelke K, Finkelstein JS, Genant HK, Goemaere S,Hyldstrup L, Jodar-Gimeno E, Keaveny TM, Kendler D, Lakatos P, Maddox J, MaloufJ, Massari FE, Molina JF, Ulla MR, Grauer A

期刊年卷：Lancet 2017 Sep 30 ;390(10102)

背景：在特立帕肽治疗之前进行双膦酸盐治疗会减弱其对骨形成的影响。本研究对双磷酸盐治疗后的绝经后骨质疏松症妇女分别进行romosozumab（AMG 785）（一种骨硬化蛋白单克隆抗体）与特立帕肽治疗，并将这两种疗法对她们骨矿物质密度（BMD）的影响进行为期12个月的比较。

方法：在北美，拉丁美洲及欧洲的46个地点进行这项随机、III期、非盲、主动对照的研究。我们招募了一批患有绝经后骨质疏松症的妇女（年龄55~90岁），其中包括在筛查前服用口服双膦酸盐至少3年，并在筛查前1年服用阿仑膦酸钠的患者;全髋关节，股骨颈或腰椎的区域BMD T评分为-2.5或更低的患者; 以及有骨折史的患者。通过交互式语音应答系统将这些患者进行（1：1）随机分配，并分别接受romosozumab皮下注射（210mg，每月一次）或特立帕肽皮下注射（20μg，每日一次）。研究的主要终点是区域骨密度中基线的百分比变化，通过为期12个月（平均6和12月）的全髋关节双能量x射线吸收测定法测定，该方法使用线性混合效应模型进行重复测量并可代表6个月和12个月的平均治疗效果。疗效分析包括所有具有一个基线测量以及至少一个基线后测量的随机患者。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT01796301。

结果：在2013年1月31日至2014年4月29日期间，436例患者被随机分配到romosozumab组（218例）及特立帕肽组（n = 218），其中romosozumab组206例患者以及特立帕肽组209例患者被纳入主要疗效分析。 通过为期12个月的治疗，romosozumab组全髋部骨密度平均百分比变化为2. 6％（95％CI 2.2〜3.0）而特立帕肽组则为-0.6％（-1.0〜-0.2）;差值为3.2％（95％CI 2.7〜3.8; p <0.0001）。治疗组之间的不良事件频率一般保持稳定。最常报告的不良事件是鼻咽炎（romosozumab组218例中有28例，占13％vs特立帕胺组214例中有22例，占10％），高钙血症（2例[<1％] vs 22例 [10％]）和关节痛（22 例[10％] vs 13例 [6％]）。 17例（8％）romosozumab组患者及23例（11％）特立帕肽组患者报告的严重不良事件已证明与治疗无关。6例（3％）romosozumab组患者及12例（6％）特立帕肽组患者因不良事件停止使用试验药物。

解释：患者在经双膦酸盐治疗后改而使用骨形成药物治疗在临床中很常见，如患者在治疗中发生骨折。 在这些患者中，romosozumab疗法能导致其髋关节骨密度增高，而特立帕肽疗法却未见明显的效果。上述数据可为高危骨折患者提供临床决策。

编译：丁悦 林思鹏

中山大学孙逸仙纪念医院骨外科