溶酶体Ca²⁺信号通路对破骨细胞生成及骨重建至关重要

Lysosomal Ca²⁺ Signaling is Essential for Osteoclastogenesisand Bone Remodeling

J Bone Miner Res. 2017 Feb;32(2):385-396.

Erkhembaatar M, Gu DR, Lee SH, Yang YM, Park S, Muallem S, Shin DM, KimMS.

溶酶体中的Ca²⁺作为受体诱发的Ca²⁺信号通路中的关键成分，在许多溶酶体功能及生理功能中起至关重要的作用。溶酶体Ca²⁺的释放受瞬时感受器电位（TRP）家族成员TRPML1的调控，其突变可诱发溶酶体贮积导致的4型粘多糖病。溶酶体对破骨细胞功能有重要的影响。但溶酶体的Ca²⁺信号通路在破骨细胞生成及骨代谢中的作用目前尚不清楚。本研究通过体内实验探究溶酶体Ca2+信号通路在破骨细胞生成、破骨细胞和成骨细胞的功能及骨稳态中的作用，并填补上述这个知识的缺口。我们通过急性沉默TRPML1基因、敲除小鼠体内的TRPML1基因、使用药物抑制溶酶体的Ca²⁺流入及使用TRPML激动剂ML-SA1消耗溶酶体的Ca²⁺储存等手段，调控溶酶体的Ca²⁺信号通路。我们发现，尽管TRAPML1基因的沉默和敲除对成骨细胞分化及骨形成没有很明显的影响，但它能显著地减弱破骨细胞功能及RANKL介导的细胞质内的Ca²⁺振荡，抑制NFAT c1及破骨细胞生成调控基因的激活，抑制TRAP⁺多核细胞（MNCs）的生成，并显著抑制骨髓来源的巨噬细胞分化为破骨细胞。此外，TRPML1敲除可导致溶酶体增大，抑制其分泌功能，并使成熟破骨细胞的骨吸收活性减弱。值得注意的是，使用ML-SA1消耗溶酶体Ca²⁺储存同样可抑制RANKL介导的Ca²⁺振荡及多核细胞形成。敲除小鼠的TRPML1基因可减少TRAP+骨面积并抑制受损骨组织的重建，导致严重的骨硬化病。上述结果表明，溶酶体的Ca²⁺信号通路在破骨细胞分化及成熟破骨细胞功能（两者在骨平衡中起关键作用）方面起重要作用。

编译：丁悦 彭芃

中山大学孙逸仙纪念医院骨外科