溶酶体Ca²⁺信号通路对破骨细胞生成及骨重建至关重要

Lysosomal Ca²⁺ Signaling is Essential for Osteoclastogenesisand Bone Remodeling

J Bone Miner Res. 2017 Feb;32(2):385-396.

Erkhembaatar M, Gu DR, Lee SH, Yang YM, Park S, Muallem S, Shin DM, KimMS.

溶酶体中的Ca²⁺作为受体诱发的Ca²⁺信号通路中的关键成分，在许多溶酶体功能及生理功能中起至关重要的作用。溶酶体Ca²⁺的释放受瞬时感受器电位（TRP）家族成员TRPML1的调控，其突变可诱发溶酶体贮积导致的4型粘多糖病。溶酶体对破骨细胞功能有重要的影响。但溶酶体的Ca²⁺信号通路在破骨细胞生成及骨代谢中的作用目前尚不清楚。本研究通过体内实验探究溶酶体Ca2+信号通路在破骨细胞生成、破骨细胞和成骨细胞的功能及骨稳态中的作用，并填补上述这个知识的缺口。我们通过急性沉默TRPML1基因、敲除小鼠体内的TRPML1基因、使用药物抑制溶酶体的Ca²⁺流入及使用TRPML激动剂ML-SA1消耗溶酶体的Ca²⁺储存等手段，调控溶酶体的Ca²⁺信号通路。我们发现，尽管TRAPML1基因的沉默和敲除对成骨细胞分化及骨形成没有很明显的影响，但它能显著地减弱破骨细胞功能及RANKL介导的细胞质内的Ca²⁺振荡，抑制NFAT c1及破骨细胞生成调控基因的激活，抑制TRAP⁺多核细胞（MNCs）的生成，并显著抑制骨髓来源的巨噬细胞分化为破骨细胞。此外，TRPML1敲除可导致溶酶体增大，抑制其分泌功能，并使成熟破骨细胞的骨吸收活性减弱。值得注意的是，使用ML-SA1消耗溶酶体Ca²⁺储存同样可抑制RANKL介导的Ca²⁺振荡及多核细胞形成。敲除小鼠的TRPML1基因可减少TRAP+骨面积并抑制受损骨组织的重建，导致严重的骨硬化病。上述结果表明，溶酶体的Ca²⁺信号通路在破骨细胞分化及成熟破骨细胞功能（两者在骨平衡中起关键作用）方面起重要作用。

编译：丁悦 彭芃

中山大学孙逸仙纪念医院骨外科

跑步机锻炼对大鼠进展性骨性关节炎疼痛的疗效

Effects of treadmill exercise on advanced osteoarthritis pain in rats. 

Arthritis Rheumatol. 2017 Mar 20. doi: 10.1002/art.40101. 

目的：骨关节炎（OA）疼痛患者通常推荐锻炼。然而，是否锻炼有益于持久改善NSAID无效的、进展性骨关节相关的、持续性疼痛，还不清楚。

方法：将大鼠分为两组，分别在关节腔注射碘代醋酸钠（MIA）或盐水，注射后10天开始进行跑步机运动、或者保持久坐。通过每周一次X线照片来评估触觉感觉阈值和承重情况。在运动4周后，通过关节内或延髓头端腹内侧区利多卡因的条件性位置偏好实验来评估持续性疼痛。运动介导的疼痛缓解——这一可能的内源性镇痛作用，被全身应用纳洛酮类药物所验证。收集膝关节用于μCT分析，以检查胫骨软骨下骨和干骺端的病理变化。

结果：4周的跑步机运动反转了MIA引起的触觉超敏反应和体重不对称。关节内和RVM利多卡因D35后MIA诱导CPP在久坐但未行使MIA治疗的大鼠，表明运动块MIA引起持续的疼痛。纳洛酮重建MIA治疗的大鼠正在进行运动和诱导条件性厌恶（CPA）的重量不对称，表明运动诱发的疼痛缓解依赖于内源性阿片样物质。练习没有改变OA的放射学证据。然而，μCT分析表明，运动阻塞了MIA诱发的内侧，但不是横断面软骨下骨丢失和骨小梁骨丢失。

结论：这些发现支持结论：运动可以通过增强内源性阿片样物质信号，在进展期、NSAID无效的骨关节炎中介导疼痛缓解。此外，跑步运动可以阻止关节腔注射碘代醋酸钠引起的骨丢失，提示运动对骨关节炎关节有潜在的骨骼稳定作用。 

编译：郭东更

宁夏自治区人民医院风湿免疫科