Novel Genetic Variants Associated With Increased Vertebral Volumetric BMD, Reduced Vertebral Fracture Risk, and Increased Expression of SLC1A3 and EPHB2

与增加椎体体积骨密度、降低椎体骨折风险和增加SLC1A3和EPHB2基因表达相关的新的遗传变异位点研究

（Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 31, No. 12, December 2016, pp 2085–2097, DOI: 10.1002/jbmr.2913）

编译 金永明

浙江省人民医院骨科

随着人口的老龄化，椎体骨质疏松及骨质疏松性骨折的发病率在老年人群中有逐渐升高的趋势，已经成为影响老年人群健康的常见病。目前的研究发现椎体骨密度和骨折是具有遗传性的。虽然大规模全基因组相关研究的荟萃分析已发现依据双能X线骨密度仪测定方法的椎体骨密度与多个基因位点相关，但与椎体骨质疏松性骨折相关的基因位点仍知之甚少，这可能与双能X线骨密度测定不能准确评估骨强度和骨折风险，以及椎体负重主要由骨小梁承担而异于其他由皮质骨负重骨骼等因素有关。而通过定量CT（QCT）测定椎体体积骨密度（vBMD），能有效排除在通过双能X线测定面积骨密度（aBMD）时因骨赘或骨外钙化所导致的误差，从而更为准确的反应椎体骨强度和骨折风险。本文利用QCT测定腰椎vBMD的全基因组关联研究进行荟萃分析（n=15275），寻找与腰椎vBMD相关的基因位点；将单核苷酸多态性（SNPs）与vBMD相关性进行荟萃分析，探讨不同位点SNPs与影像椎体骨折（n=21701）和临床椎体骨折（n=5893）相关性；利用表达数量性状基因座分析法（eQTL）检测84名绝经后女性髂嵴活检标本和小鼠成骨细胞表达基因，分析与vBMD相关的SNPs。结果发现与vBMD密切相关的5个基因位点分别是：1p36.12（WNT4和ZBTB40），1q43（GREM2），5p13（SLC1A3），8q24（TNFRSF11B），13q14（AKAP11和TNFSF11）。其中 ，除GREM2 和SLC1A3外，其余位点与既往研究腰椎aBMD基因相关性位点一致。进一步研究发现，5p13和1p36.12两个基因位点与影像和临床椎体骨折相关。在5p13位点上，rs2468531（MAF=3%）与高vBMD(β=0.22，p=1.9×10^-8) 和低影像椎体骨折(OR=0.75；FDR p=0.01)相关；在1p36.12位点上，rs12742784 (MAF=21%) 与高vBMD（β=0.09，p=1.2×10^–10）和低临床椎体骨折（OR=0.82；FDR p=7.4×10^–4）相关。随后，通过eQTL分析发现，在人髂嵴活检标本中，上述5p13和1p36.12位点虽为非编码基因，但与其上游基因mRNA表达增加相关：rs2468531上调上游基因SLC1A3 mRNA的表达（β=0.28，FDR p=0.01），而该上游基因与应力刺激后成骨反应所必需的谷氨酸信号通路相关；rs12742784上调上游基因EPHB2 mRNA的表达 （β=0.12，FDR p=1.7×10^-3），进而调节骨相关ephrin信号通路。而在小鼠成骨细胞中同样发现了这两个基因位点的存在。本研究结论提示，利用QCT测定椎体vBMD对预测椎体骨折风险更有价值，并且认为非编码基因rs2468531和rs12742784可调控SLC1A3和EPHB2基因，其与临床椎体骨质疏松相关。