Effects of Genetic and Non-genetic Factors on Total and Bioavailable 25(OH)D Responses to Vitamin D Supplementation. 

遗传因素与非遗传因素对补充维生素D治疗后总25(OH)D以及生物活性25(OH)D变化的影响

（J Clin Endocrinol Metab. 2016 Oct 21:jc20162930. [Epub ahead of print]）

摘译  孙立昊

上海交通大学附属瑞金医院内分泌代谢病科

维生素D缺乏（25-羟基维生素D [25(OH)D]<50 nmol/L）是全球最常见的营养问题之一。维生素D的代谢及其相关疾病可能存在种族差异，然而目前维生素D缺乏的诊断标准和治疗建议仍主要基于来自白种人的证据。维生素D结合蛋白（VDBP）通过与25(OH)D结合调节其生物活性，而VDBP主要的三种异构体（Gc1F、Gc1S和Gc2）的分布亦因种族而异，因此不同的检测方法可能影响VDBP水平。既往研究表明，GC、25-羟化酶（CYP2R1）等基因变异与25(OH)D浓度相关；临床研究亦提示BMI、基线浓度、补充剂量等非遗传因素会影响25(OH)D对补充治疗的反应。本文旨在通过一项随机、双盲、安慰剂对照试验，系统性地评估遗传及非遗传因素如何影响25(OH)D和生物活性25(OH)D [25(OH)D_Bio]的变化。研究共纳入448名维生素D缺乏的中国患者，随机接受安慰剂或者每日2000IU维生素D₃治疗20周，测定干预前后患者血清25(OH)D、VDBP、甲状旁腺激素（PTH）和血钙水平，根据VDBP计算25(OH)D_Bio水平，并且对6个常见的单核苷酸基因多态性（SNP）进行分型。共有411名患者完成试验，在20周时，相较于安慰剂，维生素D₃组患者25(OH)D、25(OH)D_Bio水平分别增加了(30.6±1.7)nmol/L、(2.7±0.2)nmol/L，PTH下降(5.2±1.2)pg/mL，相当于70%(95%CI: 62.8%~77.2%)患者的维生素D缺乏得到改善（P均<0.001）。只有25(OH)D_Bio水平的变化值与血钙水平的变化值呈正相关（P<0.001）。GC-rs4588/GC-rs7041，VDR-rs2228570，和CYP2R1-rs10741657的风险等位基因与25(OH)D、25(OH)D_Bio水平增幅呈显著负相关（P≤0.04）；此外，BMI、基线25(OH)D、25(OH)D_Bio水平亦与二者的升高幅度呈负相关，逐步回归模型中，3个SNP的综合效应对干预效果的影响强于非遗传因素。仅当25(OH)D < 50.8nmol/L(95%CI: 43.6~59.0)时，PTH与25(OH)D水平呈负相关，提示该阈值可能更适合成为诊断维生素D缺乏的切点。本研究表明，每日2000IU维生素D₃补充治疗能显著提高25(OH)D、25(OH)D_Bio水平，但仍有25%的患者维生素D缺乏未得到改善，可能部分与维生素D代谢通路中的遗传变异有关，例如rs4588-C可能与提高VDBP亲和力、稳定25(OH)D有关；VDR编码维生素D受体，参与调节其代谢；而CYP2R1编码的25-羟化酶负责维生素D向25(OH)D的转化。同时本研究证实了由于亚洲人有较高频率的Gc1F，单克隆抗体酶联免疫法（ELISA）可能会低估VDBP的水平，而采用多克隆抗体ELISA能更准确地反映中国人的VDBP水平。整体而言，遗传因素较非遗传因素对维生素D干预效果的影响更大，未来需要更多的研究进一步探索更符合亚洲人遗传和代谢特征的维生素D干预策略，以及25(OH)D的临床意义。