Effects of Genetic and Non-genetic Factors on Total and Bioavailable 25(OH)D Responses to Vitamin D Supplementation. 

遗传因素与非遗传因素对补充维生素D治疗后总25(OH)D以及生物活性25(OH)D变化的影响

（J Clin Endocrinol Metab. 2016 Oct 21:jc20162930. [Epub ahead of print]）

摘译  孙立昊

上海交通大学附属瑞金医院内分泌代谢病科

维生素D缺乏（25-羟基维生素D [25(OH)D]<50 nmol/L）是全球最常见的营养问题之一。维生素D的代谢及其相关疾病可能存在种族差异，然而目前维生素D缺乏的诊断标准和治疗建议仍主要基于来自白种人的证据。维生素D结合蛋白（VDBP）通过与25(OH)D结合调节其生物活性，而VDBP主要的三种异构体（Gc1F、Gc1S和Gc2）的分布亦因种族而异，因此不同的检测方法可能影响VDBP水平。既往研究表明，GC、25-羟化酶（CYP2R1）等基因变异与25(OH)D浓度相关；临床研究亦提示BMI、基线浓度、补充剂量等非遗传因素会影响25(OH)D对补充治疗的反应。本文旨在通过一项随机、双盲、安慰剂对照试验，系统性地评估遗传及非遗传因素如何影响25(OH)D和生物活性25(OH)D [25(OH)D_Bio]的变化。研究共纳入448名维生素D缺乏的中国患者，随机接受安慰剂或者每日2000IU维生素D₃治疗20周，测定干预前后患者血清25(OH)D、VDBP、甲状旁腺激素（PTH）和血钙水平，根据VDBP计算25(OH)D_Bio水平，并且对6个常见的单核苷酸基因多态性（SNP）进行分型。共有411名患者完成试验，在20周时，相较于安慰剂，维生素D₃组患者25(OH)D、25(OH)D_Bio水平分别增加了(30.6±1.7)nmol/L、(2.7±0.2)nmol/L，PTH下降(5.2±1.2)pg/mL，相当于70%(95%CI: 62.8%~77.2%)患者的维生素D缺乏得到改善（P均<0.001）。只有25(OH)D_Bio水平的变化值与血钙水平的变化值呈正相关（P<0.001）。GC-rs4588/GC-rs7041，VDR-rs2228570，和CYP2R1-rs10741657的风险等位基因与25(OH)D、25(OH)D_Bio水平增幅呈显著负相关（P≤0.04）；此外，BMI、基线25(OH)D、25(OH)D_Bio水平亦与二者的升高幅度呈负相关，逐步回归模型中，3个SNP的综合效应对干预效果的影响强于非遗传因素。仅当25(OH)D < 50.8nmol/L(95%CI: 43.6~59.0)时，PTH与25(OH)D水平呈负相关，提示该阈值可能更适合成为诊断维生素D缺乏的切点。本研究表明，每日2000IU维生素D₃补充治疗能显著提高25(OH)D、25(OH)D_Bio水平，但仍有25%的患者维生素D缺乏未得到改善，可能部分与维生素D代谢通路中的遗传变异有关，例如rs4588-C可能与提高VDBP亲和力、稳定25(OH)D有关；VDR编码维生素D受体，参与调节其代谢；而CYP2R1编码的25-羟化酶负责维生素D向25(OH)D的转化。同时本研究证实了由于亚洲人有较高频率的Gc1F，单克隆抗体酶联免疫法（ELISA）可能会低估VDBP的水平，而采用多克隆抗体ELISA能更准确地反映中国人的VDBP水平。整体而言，遗传因素较非遗传因素对维生素D干预效果的影响更大，未来需要更多的研究进一步探索更符合亚洲人遗传和代谢特征的维生素D干预策略，以及25(OH)D的临床意义。

Is osteoporosis a predictor for future sarcopenia or vice versa? Four-year observations between the second and third ROADstudy surveys.

骨质疏松症和肌肉减少症是否能相互预测对方的发生？对ROAD的第二和第三次为期四年的观察研究

Osteoporos Int. 2017 Jan;28(1):189-199. doi: 10.1007/s00198-016-3823-0. Epub 2016 Nov 24.

编译  王银河 

南京大学医学院附属鼓楼医院 骨科

随着人类平均寿命的延长，肌肉骨骼疾病的发病率不断增加，而肌肉减少症（SP）和骨质疏松（OP）是主要影响老年人的日常生活活动能力（ADL）和生活质量（QOL）的肌肉骨骼疾病，能导致老年人发病率和死亡率增加。日本卫生部、劳工部和福利部近期开展的全国民生调查发现跌倒和骨质疏松性骨折在引起需要支持和长期护理的残疾的原因中排在第四位，肌肉虚弱和活动能力下降影响更大，排在第三位。因此，防止SP和OP的方法可以降低对老年人的生活自理能力和生活质量的损害及随之产生的生活障碍。在老年人中，SP的特点是全身骨骼肌质量和肌肉力量和/或功能丧失，造成多种不良后果，包括身体残疾，生活质量差和死亡,因此，SP不应该只定义在肌肉质量的基础上，也应包括肌肉的力量和功能。骨关节炎/骨质疏松症与残疾的研究（ROAD）是一项前瞻性队列研究，旨在阐明肌肉骨骼疾病的环境因素和自身遗传因素。在日本的该项研究中，完成了第三次ROAD研究调查,对第二次调查研究的人员进行为期四年的随访。该研究的目的是，采用确立了对亚洲人群SP适当的诊断临界值亚洲工作组（AWGS）的AWG标准，阐明在日本老年人中SP的患病率和发病率，确定SP和OP共同存在的比例，并评估SP是否对后续OP的发展有重要影响，或者OP对SP的影响。这是一项为期四年，在1099位大于60岁且SP患病率大约8.2%的患者中进行的随访研究。其中，OP的发生与短期SP的发生有显著相关，但具体相互关系还没有被发现，这提示OP可能增加骨质疏松性骨折和SP发生的风险。目前进行的4年随访研究是为了阐明在老年日本男性及女性中SP和OP的患病率、发生率和相互关系。该项研究针对ROAD第二次研究（2008-2010）中的1099名参与者（年龄>60岁；377名男性）进行了超过4年的随访。检测项目有握力、行走速度、骨骼肌质量和骨密度。SP是根据AWGS对肌肉减少症的定义来确定，OP根据世界卫生组织标准来定义。结果在第二次调查中，SP的发病率是8.2%（男性，8.5%；女性，8.0%）。患有SP的患者中，57.8%（男性，21.9%；女性，77.6%）在腰椎L2 - 4和/或股骨颈有OP。SP累计发生率是2.0%/年（男性，2.2%/年；女性，1.9%/年）。多变量回归分析表明，OP和四年内SP的发生显著相关（比值比为2.99；95%置信区间，1.46-6.12；p<0.01）,但是相互关系并不明确（2.11；0.59-7.59；p=0.25）。结论 OP可能提高SP的短期发生率。因此，OP可能不会增加骨质疏松性骨折的风险但仍会增加SP的发生。在本研究中，使用第二次和第三次以人群为基础的ROAD队列研究的信息，阐明了SP在日本的患病率和特点,发现SP的患病率在OP患者中显著高于无OP人群。此外，OP的患病率在SP患者中显著高于无SP人群。在4年的随访过程中，发现OP的存在显著增加之后发生SP的的风险，相比之下，SP的存在并没有增加之后发生OP的风险。然而，结果提示，有相当比例的患者同时发生SP和OP（所谓的“骨质疏松性肌肉减少症”），这表明患有SP的个人应该评估OP是否存在。总之，SP和OP的共患率高，提示≥60岁的受试者SP应检测是否伴随OP。此外，OP的存在与4年内SP的发生显著相关。因此，OP的治疗不仅对OP本身具有临床益处，也可能降低后续发生SP的风险。另外有意思的是，本研究发现，肥胖者很少发生SP，但并不能减少骨折的发生率。