作者：袁举¹  张燕²  孙丽琴¹  缪力¹  霍建忠³  马迅³  刘强³ 

单位：

1. 山西医科大学 中国人民解放军第264医院骨科二病区

2. 山西大医院检验科

3. 山西大医院骨科

摘要：目的   比较经皮椎体后凸成形术（percutaneous kyphoplasty，PKP）联合与不联合甲状旁腺素（1-34）（parathyroid hormone 1-34，PTH 1-34）治疗骨质疏松性椎体压缩性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）的临床疗效。方法  对山西大医院2012年5月到2013年12月期间收治符合纳入标准的应用PKP治疗的138例OVCF患者，术后采用数字法随机按2：1分为PTH组和对照组，PTH组为PKP术后口服钙剂1000 mg/d及维生素D 400 IU/d并皮下注射PTH 1-34 20 μg/d，对照组为PKP术后单纯口服钙剂1 000 mg/d及维生素D 400 IU/d。手术前，术后3 d、1年和术后2年分别记录患者Oswestry功能障碍指数（Oswestry disability index，ODI）、视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、椎体前缘高度、中间高度、椎体后凸角测量（Cobb angle，Cobb角）、骨密度检测值、术后临近椎体再骨折情况。同时应用上述指标评价PTH 1-34对于OVCF的治疗效果。结果  随访结束后获得85例完整资料，其中PTH组43例，对照组42例，其中PTH组术前、术后3 d、术后1年、术后2年的VAS分别为7.83±0.81、2.47±0.88、1.49±0.85、1.31±0.85分；对应的ODI指数分别为74.22±3.74、22.72±2.59、20.41±1.99、19.49±2.13。两组术后3 d、术后1年、术后2年VAS及ODI均较术前明显改善（P<0.05）；术后1年及术后2年，两组VAS及ODI比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）。两组手术前后椎体前缘高度、中间高度、Cobb角测量差异均具有统计学意义（P<0.05）；术后1年及术后2年两组间比较椎体前缘高度、中间高度、Cobb角测量差异均具有统计学意义（P<0.05）。PTH组术后1年及术后2年腰椎L1-4骨密度测定值为（0.780±0.038）g/cm²、（0.810±0.038）g/cm²，明显比术前（0.705±0.040）g/cm²高（P<0.05）。组间比较PTH组术后1年及术后2年腰椎骨密度较对照组明显增高（P<0.05）；PTH组术后1年股骨颈骨密度与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；术后2年股骨颈骨密度较对照组明显增高（P<0.05）。PTH组术后再骨折4例，对照组术后再骨折8例。结论  PKP治疗OVCF具有微创、迅速缓解疼痛等优点，术后应用PTH 1-34治疗可有效改善患者生活质量，提高骨密度，减少术后椎体再骨折风险。

关键词：经皮椎体后凸成形术；骨质疏松性椎体压缩性骨折；甲状旁腺素；

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨组织显微结构受到损坏，骨质变薄，骨矿成分以及骨小梁数量减少，骨密度降低，骨脆性增加的一种全身性骨代谢疾病。其中椎体为骨质疏松最易发生骨折的部位，轻微外力既可导致小梁骨结构失稳，出现局部碎裂，继而发生椎体压缩性骨折，出现严重的腰痛症状。国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation,IOF)调查显示：亚洲的骨质疏松症患者呈逐年递增的趋势，以中国尤为明显，因骨质疏松而导致的椎体骨折及其他部位骨折将明显增加，因此针对骨质疏松症及骨质疏松性椎体压缩性骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF)的预防及治疗就显得格外重要。

目前针对OVCF的治疗应该包括压缩椎体的治疗及骨质疏松症自身的治疗，骨质疏松症的治疗应包括生活方式的改变、补充钙剂及维生素D和骨吸收抑制剂及骨形成促进剂的应用。对于骨质疏松导致的椎体骨折的治疗目前较多的采用经皮椎体后凸成形术(percutaneous kypoplasty，PKP)，因其能快速缓解疼痛，恢复椎体高度，矫正脊柱后凸畸形，减少长期卧床时间，目前已成为治疗骨质疏松性椎体骨折的首选常规技术并广泛应用于临床。然而，单纯应用PKP手术治疗后，骨质疏松症本身并未得到治疗，骨质疏松症本身导致的骨骼静息痛仍然存在，且骨质疏松引起的再发骨折风险明显增高。因此，最新的骨质疏松性椎体骨折专家共识也提出：PKP术后应进行常规而持久的抗骨质疏松治疗以提高骨密度，缓解骨痛，提高骨质量，避免患者陷入骨折-快速骨丢失-再骨折的恶性循环。

甲状旁腺素1-34(parathyroid hormone，PTH 1-34)是2002年6月获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的促进骨形成的药物，其主要通过促进成骨细胞释放骨生长因子，增强成骨细胞的成骨作用改善骨小梁的显微结构，提高骨量和骨强度。

本研究通过对山西大医院2012年5月到2013年12月期间收治符合纳入标准的应用PKP治疗的138例OVCF患者进行回访，获得85例完整资料，通过对比分析PKP术后联合与不联合PTH 1-34治疗OVCF的临床疗效，为合理治疗OVCF患者提供临床参考。

对象与方法

对象

根据纳入和排除标准，对山西大医院2012年5月-2013年12月收治的OVCF患者进行筛选，共138例OVCF患者入选。将入选患者采用数字法随机按2∶1比例分为两组：PTH组PKP术后口服钙剂1 000 mg/d(钙尔奇D，美国惠氏公司)及维生素D 400 IU/d并皮下注射PTH 1-34 20 μg/d(复泰奥，美国礼来公司)，对照组采用PKP术后单纯口服钙剂1 000 mg/d(钙尔奇D，美国惠氏公司)及维生素D 400 IU/d。

纳入标准：(1)根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐的骨质疏松的诊断标准诊断为骨质疏松症；(2)主诉以腰背部疼痛为主，无明确的高能量损伤；(3)不伴有神经压迫症状；(4)经对症(服用止痛药物、卧床休息治疗)治疗后症状未见明显缓解；(5)体格检查定位与影像学检查定位相一致；(6)X线提示椎体高度丢失，MRI检查示伤椎为新鲜压缩骨折；(7)同意参与本研究并有完整临床及随访资料的患者；(8)经笔者医院伦理委员会同意并批准。

排除标准：(1)青年或中年患者；(2)术前骨密度提示正常的患者；(3)CT或MRI提示椎体爆裂骨折，后柱破裂且向椎管内突出者或术后出现骨水泥渗漏者；(4)术前确诊为椎体肿瘤和术后确诊为椎体肿瘤者；(5)MRI提示伤椎为陈旧性骨折者；(6)术后随访PTH组和对照组未按医嘱正确执行者或随访资料不完整者；(7)代谢性骨病和肝肾功能异常者；(8)服用过影响骨密度(bone mineral density，BMD)药物的患者；(9)高钙血症患者。

所有患者基本资料的采集和录入均由作者本人和导师独立完成，随访和术后功能评价由科室随访小组(独立于手术组外的科室人员，经过相关培训)完成。随访采用来院复查、电话回访结合影像学资料传输及登门拜访3种方式进行。其中PTH 组39例未按医嘱系统抗骨质疏松治疗而被排除，4例失访，6例资料不全；对照组1例因并发其他部位骨折而排除，1例失访，2例资料不全，最终85例患者分别获得术后1年及2年的完整随访资料。本研究术前两组患者一般特征：性别、年龄、受伤椎体、骨水泥注射量比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性(表 1)。

方法

手术方法：患者取俯卧位，胸部及髋部垫高，给予常规心电监测，体表放置克氏针定位伤椎并标记笔标记(所有患者均采用单侧穿刺置入球囊扩张成形术)；进针点常规消毒、铺巾后，局部浸润麻醉，并用注射器针头作标记定位伤椎椎弓根穿刺点；G形臂透视位置满意后拔除针头，将穿刺导针沿注射器针头置入方向置入伤椎椎弓根，并反复G形臂透视确认其在椎弓根内，(当穿刺导针在G形臂透视下侧位达椎体后缘时，正位应位于椎弓根影靠近其中线偏内缘处)，将工作通道沿导针方向逐渐敲入至椎体后缘皮质前5 mm处，拔出导针，将螺旋推进器插入工作套管并缓慢旋转，并在G形臂反复透视下逐渐到达距椎体前缘5 mm处，拔出螺旋推进器，置入球囊达椎体中部及前部，缓慢加压球囊，密切观察透视下球囊撑开的方向、椎体复位的程度及球囊的压力(当压力达300 PSI时，应停止加压，防止球囊破裂)；当达到椎体理想高度时停止加压并使球囊内压力保持少许时间后抽出球囊内造影剂，拔除球囊；此时搅拌骨水泥，当骨水泥呈牙膏状时缓慢注入椎体，并反复透视，防止骨水泥漏入椎管；骨水泥凝固前旋转工作套筒，防止骨水泥出现拖尾现象，去除所有器械，缝合切口，并确认双下肢功能及感觉良好，术毕。

术后处理：术后心电、血氧饱和度监测。术后24 h带腰围靠床坐立，如无异常不适可佩戴腰围下地行走；术后3 d复查脊柱正侧位X线片及伤椎CT。PTH组患者常规口服钙剂1 000 mg/d及维生素D 400 IU/d，术后严格按照医嘱皮下注射PTH 1-34 20 μg/d；对照组仅每日口服钙剂1 000 mg/d及维生素D 400 IU/d。

观察评估指标

视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)和Oswestry功能障碍指数(Oswestry disability index，ODI)：分别记录患者治疗前、治疗后3 d、治疗后1年、2年的VAS和ODI。

BMD检测：应用美国Lunar公司ASY-00409型骨密度双能X线检测仪进行检测，检测由骨密度室同一专业人员完成，此检测员受过专业培训，具有检测BMD资质。腰椎选取L1-4正位，中间的骨折椎体或已注射骨水泥骨折椎体不进行测定，取所有测定值的平均值。

伤椎压缩程度测量：应用放射科PACS系统分别在侧位X线片上测量椎体前缘高度、中间高度及相邻上下两个正常椎体高度的平均值，压缩前椎体高度取相邻上下两个正常椎体高度的平均值，计算前缘及中间高度丢失率=(压缩前椎体高度－伤后或术后椎体高度)÷(压缩前椎体高度)×100%。

测量椎体后凸角度(Cobb角)：应用放射科PACS系统在侧位X线图像上分别于伤椎上位椎体上终板作一平行线，伤椎下位椎体下终板作一平行线，两线相交所成的角度即为椎体的后凸角度。

PKP术后椎体邻近椎体再骨折例数：随访2年，通过脊柱X线片及MRI确诊邻近椎体再骨折例数及部位并记录，并给予再骨折椎体治疗。

统计学方法

应用SPSS17.0统计学软件，计量资料以均数±标准差(`X ±s )表示，计量资料治疗前后比较，采用配对t检验，两组治疗前后的计量资料组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ²检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

VAS与ODI

术前VAS PTH组为7.83±0.81，对照组为7.80±0.68，两者比较差异无统计学意义(P＞0.05)；两组术后3 d VAS比较差异亦无统计学意义(P＞0.05)；两组术后1年及术后2年VAS比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。与PTH组相比，对照组患者随访1年后VAS略有增高(表2)。术前ODI PTH组为74.22±3.74，对照组为74.29±3.99，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。两组术后3 d ODI比较,差异亦无统计学意义(P＞0.05)；术后1年及术后2年ODI比较差异有统计学意义(P＜0.05)。与PTH组相比，对照组患者随访1年后ODI略有增高(表3)。

腰椎骨密度

术前腰椎BMD PTH组为(0.705±0.040)g/cm²，对照组为(0.707±0.040)g/cm²，两组差异无统计学意义(P＞0.05)；两组术后1年及术后2年腰椎BMD比较差异均有统计学意义(P＜0.05)(表4)。

股骨颈骨密度

术前股骨颈BMD PTH组为(0.674±0.032)g/cm²，对照组为(0.675±0.032)g/cm²，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。与对照组相比，术后1年PTH组股骨颈BMD增加不明显，差异无统计学意义(P＞0.05)；而术后2年则明显增加，差异有统计学意义(P＜0.05)(表5)。

椎体前缘高度丢失率

术前椎体前缘高度丢失率PTH组为31.10±6.51，对照组为31.31±6.43，两组差异无统计学意义(P＞0.05)；与对照组相比，PTH组术后3 d椎体前缘高度丢失率变化不大(P＞0.05)；而术后1年及术后2年差异均有统计学意义(P＜0.05)(表6)。

椎体中间高度丢失率

术前椎体中间高度丢失率PTH组为(29.62±4.24)%，对照组为(29.63±3.93)%，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。术后3 d椎体中间高度丢失率的差异无统计学意义(P＞0.05)，而术后1年及术后2年PTH组椎体中间高度丢失率较低(P＜0.05)(表7)。

椎体后凸角度(Cobb角)

术前Cobb角PTH组为20.30±2.54，对照组为20.46±2.45，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。两组术后3 d椎体Cobb角的差异无统计学意义(P＞0.05)，而术后1年及术后2年差异均有统计学意义(P＜0.05)(表8)。

术后邻近椎体再骨折及骨水泥渗漏

PTH组术后再骨折4例，对照组术后再骨折8例，PTH组术后邻近椎体再骨折率为7.54%(4/43)，对照组术后邻近椎体再骨折率为19.04%(8/42)，两者差异有统计学意义(P＜0.05)，PTH组术后有3例骨折发生在术后半年内，占PTH组术后再骨折总例数的75%。

讨论

轻微外力可导致骨质疏松症老年患者出现椎体压缩性骨折，这在老年骨折患者最为常见，明显影响其生活质量。以往多采用平卧硬板床、对症治疗等非手术治疗方法，但长期卧床会进一步加重骨丢失，致使椎体强度进一步下降，最终形成恶性循环，因此需要快速、有效缓解椎体骨折后的疼痛，尽快恢复患者的运动能力，避免因长期卧床而导致的骨量进一步下降。 

自从PKP于20世纪90年代在美国用于治疗OVCF以来，经过大量临床实践证明，已成为治疗的最佳方法。本研究两组患者PKP术后3 d VAS、ODI值、椎体高度、椎体后凸角均较术前明显改善，说明PKP对于OVCF早期止痛效果明显，且可以明显恢复椎体高度及后凸角度，改善功能障碍。然而单纯应用PKP后椎体再骨折问题及骨质疏松本身引起的骨骼静息痛等问题已逐渐被临床关注和重视。有研究表明首次椎体骨折发生后，椎体骨折再发风险提高5倍，发生其他部位骨折风险提高2~3倍，如椎体骨折术后不进行常规持续的抗骨质疏松治疗，骨丢失会更加严重，易发生骨折延迟愈合或不愈合，且再发骨折风险明显增高，最终反而会增加患者负担，降低其生活质量并增加死亡风险。因此如能在PKP术后联合抗骨质疏松治疗，既能早期缓解疼痛，又能增加骨密度，增强远期效果，减少再次骨折的发生率。

钙剂与维生素D是骨骼形成所必须的微量元素，但是单纯的补钙并不能很好的治疗骨质疏松，研究表明单纯补钙，不同部位的BMD仅增加1.13%~2.05%，一旦停药，效果不能持续，且其效果与剂量间关系不大。本研究也证实单纯应用钙剂及维生素D对于BMD的改善作用较小。因此钙剂及维生素D应作为抗骨质疏松治疗的基础而不能代替抗骨质疏松药物。

PTH 1-34是FDA批准的第一个用于治疗骨质疏松症促骨形成的药物。PTH 1-34是甲状旁腺素氨基末端的活性片段，其通过直接作用于成骨细胞来促进骨生成，同时还通过肠道及肾脏的重吸收来增加血钙浓度，一项多中心、双盲的、涉及17个国家的研究纳入共1 637例已经有一次骨折经历并未予抗骨质疏松治疗的老年患者(平均年龄69~71岁)，分别接受安慰剂和PTH 1-34 20 μg/d或PTH 1-34 40 μg/d的治疗，平均随访18个月(最长24个月)，相关疗效分析结果显示，与安慰剂相比，PTH 1-34 20 μg/d和PTH 1-34 40 μg/d可以分别减少65%和77%的邻近椎体再骨折风险以及减少53%和54%的非椎体骨折风险，并且可以增加9.7%和13.5%的腰椎BMD及3%和6%的股骨颈BMD。国内最近一项为期18个月、多中心应用PTH 1-34与降钙素治疗绝经后骨质疏松症的随机对照临床试验研究也证明，治疗后6、12、18个月PTH 1-34组较降钙素组腰椎BMD显著增加(4.3%vs.1.94%，6.8% vs.2.72%，9.5% vs.2.86%)，PTH 1-34组较降钙素组在治疗12个月后股骨颈BMD有上升趋势，随访18个月时增长约2.64%(P＜0.01)，随访结束时PTH 1-34组临床骨折发生率为3.23%，降钙素组为5.36%。

本研究结果显示，PTH组术后1年及2年腰椎BMD较术前增加明显，随着治疗时间的延长其BMD呈增加状态，但是术后1年股骨颈BMD增加不明显，术后2年股骨颈BMD较术前增加明显，上述研究结果与其他临床研究结果一致。造成PTH对于腰椎及股骨颈BMD的作用效果不同可能是由于PTH 1-34需要较长时间才能改善后者的BMD，椎体小梁骨的增加快于混合骨，皮质骨对药物的反应较小梁骨弱。综上所述，目前国内外大量研究均已证实，PTH 1-34可以显著增加腰椎的BMD，改善骨质量，减少邻近椎体骨折的风险，特别是对于有高度骨折风险的老年绝经后妇女疗效确切。

PTH 1-34的用法为皮下注射20 μg，1次/d，注射部位通常选择腹部，一般情况下最长用药时间为2年，因此停止使用rhPTH 1-34治疗后，患者可以继续其他抗骨质疏松治疗方法以持续改善BMD。对于rhPTH 1-34 遇到最为常见的不良反应有恶心、肢体疼痛、头痛、眩晕。因症状较轻微，未经治疗均自行缓解。正常患者注射PTH 1-34后可能会出现一过性血钙升高的状况，其在4~6 h达到峰值并在16~24 h回到基线水平，且其大部分没有临床症状，因此在用药过程中需定期监测血钙。本研究未出现因严重高钙血症而退组病例，但是对于文献中报道的血钙升高的少数人群，需要调整饮食及钙的摄入或者减少PTH 1-34剂量来降低血钙水平。因PTH 1-34的不良反应最严重的是可能会增加骨肉瘤发生的风险，FDA于2003年开展了一项针对PTH 1-34安全性的为期15年的上市调查，该调查开始7年后的结果分析未发现PTH 1-34与骨肉瘤有关联。本研究的随访观察也未发现有骨肉瘤的发生。尽管如此，在获得更多的临床资料之前，FDA仍然规定给药时间不应超过推荐的24个月。

椎体再发骨折应包括邻近椎体骨折、非邻近椎体骨折和原骨折椎体再发骨折。其中邻近椎体骨折最为常见，Lindsay等通过观察发现对于初次椎体压缩骨折的患者，即使未给予手术干预及药物治疗，其邻近椎体骨折的发生率为19.2%，其认为邻近椎体骨折为骨质疏松自然演变的一种过程。然而也有研究者认为骨水泥可以加强伤椎的强度及刚度，改变了脊柱的力学特性，使邻近椎体的机械应力增高，从而导致邻近椎体骨折的概率加大。同时也有部分研究提出PKP术后继发邻近椎体骨折可能是多种因素共同作用的结果，包括低体质量指数、伤椎前缘高度过度恢复、骨水泥椎间盘渗漏、骨水泥过度强化及低骨密度等。本研究通过2年随访发现，PTH组患者经PTH 1-34治疗后椎体前缘、中间高度丢失率较术前均会略有增加；但是与对照组相比，对照组椎体前缘、中间高度丢失率较术前增加较明显。PTH组邻近椎体骨折发生率明显低于对照组(P＜0.05)而BMD则明显增高(P＜0.05)，表明PKP术后应用PTH 1-34能够有效减少邻近椎体骨折，同时可显著增加BMD水平。分析其原因可能为：(1) PTH 1-34可以增加椎体的BMD，增强椎体的强度，这样可以抵消骨水泥强化椎体所带来的机械应力；(2)PTH 1-34本身也具有一定的镇痛功能，可以改善患者由于骨质疏松症所导致的全身性骨痛。同时本研究也发现包括PTH组在内，75%的患者邻近椎体再骨折发生在初次PKP术后半年内，这与部分研究结果一致，分析其原因可能为骨质疏松症是病程极其缓慢而隐匿的骨退行性变，一般症状不明显，大部分患者都是出现了临床症状才到医院就诊。结合BMD检查及脆性骨折病史，都属于重度骨质疏松症，经PKP手术治疗后，伤椎疼痛明显缓解，但PTH组在短时间内骨密度很难恢复到一定水平，轻微外力即可导致邻近椎体再次发生骨折，但其确切机制还有待进一步分析研究。

骨质疏松症属于慢性疾病，和其他慢性疾病一样，需要长期坚持治疗，但是在本研究的随访过程中发现，对照组(单纯口服钙剂及维生素D)明显较PTH组依从性高，PTH组在治疗1年后依从性不到50%，分析其原因可能为：(1) PTH 1-34药物相对较昂贵，一般家庭因为经济原因停药；(2)PTH 1-34需要每日皮下注射，对于普通患者治疗不方便；(3)患者通常经过3~6个月系统抗骨质疏松药物治疗后全身症状明显改善，认为无需再进行抗骨质疏松治疗；(4)需要持续抗骨质疏松治疗时间较长，难以长期坚持；(5)和受教育程度有关，通常受过高等教育的患者更容易接受治疗意见同时执行力也更好。所以针对上述原因，希望将来可以通过改变给药途径(如改为透皮贴剂)、降低药物成本及价格、缩短给药频率及周期、加强患者对于疾病的认识来提高患者的依从性。

PKP治疗老年骨质疏松性椎体压缩骨折效果显著，可较快缓解因椎体压缩而导致的疼痛及功能障碍，明显提高患者的生活质量，对于PTH 1-34联合PKP治疗老年OVCF术后1年及2年随访观察表明：PTH 1-34可以显著提高腰椎BMD，缓解骨质疏松症导致的全身骨痛，改善全身状况，降低邻近椎体再骨折风险。本研究因纳入病例数相对较少，随访时间相对较短，对于PTH 1-34在PKP术后中、长期疗效及停药后药效维持及长期用药安全方面还需要长期大样本、多中心的研究加以评估和证实。