成骨细胞过表达BCLXL可抑制成骨细胞凋亡及增加骨量及骨强度

Overexpression of BCLXL in Osteoblasts Inhibits Osteoblast Apoptosis and Increases Bone Volume and Strength

J Bone Miner Res. 2016 Jul; 31(7): 1366-80.

编译：丁悦 傅光涛（中山大学孙逸仙纪念医院骨外科）

Takeshi Moriishi, ¹ Ryo Fukuyama, ² Toshihiro Miyazaki, ¹ Tatsuya Furuichi, ¹ Masako Ito, ³ and Toshihisa Komori¹

1Department of Cell Biology, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki, Japan

2Laboratory of Pharmacology, Hiroshima International University, Kure, Japan

3Center for Diversity and Inclusion, Nagasaki University, Nagasaki, Japan

       Bcl2 和BclXL均为Bcl2家族蛋白，可通过抑制Bax亚家族蛋白阻止线粒体释放半胱天冬酶激酶来抑制细胞凋亡。我们既往报道了使用2.3 kb的Col1a1启动子使成骨细胞过表达Bcl2可增加成骨细胞的增殖，但未能减少成骨细胞凋亡，并抑制成骨细胞的成熟及降低骨细胞的数量，导致了大量骨细胞死亡。本研究我们使用同一种启动子建立BCLXL (BCL2L1)转基因小鼠模型来观察BCLXL在骨生成及维持骨量方面的作用。与野生型小鼠相比，实验组小鼠的股骨骨小梁骨密度有显著增高，但股骨皮质骨骨密度则与野生型小鼠类似。此外，实验组小鼠骨细胞形成过程未受影响，其骨结构和野生型小鼠类似。micro-CT分析结果显示，股骨及椎体的松质骨骨体积及股骨骨皮质厚度均有增加。骨动态组织形态学分析显示，第10周骨小梁矿化面积更大，而第14周皮质骨骨形成速度增加。BCLXL转基因小鼠的血清骨钙素增加，但TRAP水平无明显改变，5bBrdU-阳性的成骨细胞数量增加，TUNEL-阳性成骨细胞减少，成骨细胞标志基因的表达量也有所提高。三点抗弯试验表明BCLXL转基因小鼠的股骨强度大于野生型小鼠。在培养过程中BCLXL转基因小鼠原代成骨细胞TUNEL-阳性率低于野生型小鼠，成骨细胞分化程度提高但受细胞密度影响，表明分化程度的提高主要归功于凋亡的减少。在第6周、7月、12月分别用micro-CT测量骨密度表明，在雌性及雄性小鼠骨小梁及皮质骨体积骨密度的增加随年龄的增加维持于稳定的水平。上述结果表明，成骨细胞过表达BCLXL后主要通过抑制成骨细胞凋亡来增加骨小梁及皮质骨的体积骨密度，并维持正常骨结构，提示BCLXL可作为治疗骨质疏松的靶点。