成骨细胞过表达BCLXL可抑制成骨细胞凋亡及增加骨量及骨强度

Overexpression of BCLXL in Osteoblasts Inhibits Osteoblast Apoptosis and Increases Bone Volume and Strength

J Bone Miner Res. 2016 Jul; 31(7): 1366-80.

编译：丁悦 傅光涛（中山大学孙逸仙纪念医院骨外科）

Takeshi Moriishi, ¹ Ryo Fukuyama, ² Toshihiro Miyazaki, ¹ Tatsuya Furuichi, ¹ Masako Ito, ³ and Toshihisa Komori¹

1Department of Cell Biology, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki, Japan

2Laboratory of Pharmacology, Hiroshima International University, Kure, Japan

3Center for Diversity and Inclusion, Nagasaki University, Nagasaki, Japan

       Bcl2 和BclXL均为Bcl2家族蛋白，可通过抑制Bax亚家族蛋白阻止线粒体释放半胱天冬酶激酶来抑制细胞凋亡。我们既往报道了使用2.3 kb的Col1a1启动子使成骨细胞过表达Bcl2可增加成骨细胞的增殖，但未能减少成骨细胞凋亡，并抑制成骨细胞的成熟及降低骨细胞的数量，导致了大量骨细胞死亡。本研究我们使用同一种启动子建立BCLXL (BCL2L1)转基因小鼠模型来观察BCLXL在骨生成及维持骨量方面的作用。与野生型小鼠相比，实验组小鼠的股骨骨小梁骨密度有显著增高，但股骨皮质骨骨密度则与野生型小鼠类似。此外，实验组小鼠骨细胞形成过程未受影响，其骨结构和野生型小鼠类似。micro-CT分析结果显示，股骨及椎体的松质骨骨体积及股骨骨皮质厚度均有增加。骨动态组织形态学分析显示，第10周骨小梁矿化面积更大，而第14周皮质骨骨形成速度增加。BCLXL转基因小鼠的血清骨钙素增加，但TRAP水平无明显改变，5bBrdU-阳性的成骨细胞数量增加，TUNEL-阳性成骨细胞减少，成骨细胞标志基因的表达量也有所提高。三点抗弯试验表明BCLXL转基因小鼠的股骨强度大于野生型小鼠。在培养过程中BCLXL转基因小鼠原代成骨细胞TUNEL-阳性率低于野生型小鼠，成骨细胞分化程度提高但受细胞密度影响，表明分化程度的提高主要归功于凋亡的减少。在第6周、7月、12月分别用micro-CT测量骨密度表明，在雌性及雄性小鼠骨小梁及皮质骨体积骨密度的增加随年龄的增加维持于稳定的水平。上述结果表明，成骨细胞过表达BCLXL后主要通过抑制成骨细胞凋亡来增加骨小梁及皮质骨的体积骨密度，并维持正常骨结构，提示BCLXL可作为治疗骨质疏松的靶点。

炎症标志物和老年男性髋部及椎体骨折风险：老年男性骨质疏松性骨折(MrOS)

Inflammatory Markers and the Risk of Hip and Vertebral Fractures in Men: the Osteoporotic Fractures in Men (MrOS)

J Bone Miner Res. 2016 Jul 2. [Epub ahead of print]

编译：丁悦 傅光涛（中山大学孙逸仙纪念医院骨外科）

Jane A. Cauley, DrPH¹; Kamil E. Barbour, PhD²; Stephanie L. Harrison, MPH³; Yona K. Cloonan, PhD¹; Michelle E. Danielson, PhD¹; Kristine E. Ensrud, MD, MPH^{4, 5,6}; Howard A. Fink, MD, MPH^{5, 6,7}; Eric S. Orwoll, MD⁸; Robert Boudreau, PhD¹

1Department of Epidemiology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA USA; 2Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA USA;

3California Pacific Medical Centre, San Francisco, CA USA:

4Department of Medicine and

5Division of Epidemiology & Community Health, School of Public Health, University of Minnesota, Minneapolis, MN USA;

6Center for Chronic Disease Outcomes Research, VA Health Care System, Minneapolis, MN USA;

7Geriatric Education and Clinical Center, VA Health Care System, Minneapolis, MN, USA;

8Bone and Mineral Unit, Oregon Health & Science University, Portland USA

细胞因子在骨重建的调节过程中起重要作用，但它们与老年男性再发骨折的关系尚不明确。本研究将验证高前炎症因子标志物水平的老年男性骨折风险更高这一假说。本研究为病例队列研究，随机选取了961例健康男性，及有再发骨折病史的男性（包括120例临床椎体骨折、117例髋部骨折及577例非椎体骨折），平均随访时间为6.13年（椎体骨折病例平均随访时间为7.88年）。所有受试者均大于65岁，可以独立行走且无双侧髋关节置换术史。本研究检测了IL-6、CRP、TNFα、IL-6SR、TNF (TNFαSR1 及TNFαSR2)及 IL-10等指标。使用四分位法按炎症标志物水平高低进行分组后，使用Cox风险比例模型比较非椎体、髋部及临床椎体骨折风险的差异并计算其线性回归趋势。研究结果显示，在多变量校正模型中，TNF及其受体浓度最高组(Q4组)患者的髋部骨折及临床椎体骨折率较最低组(Q1组)高2.9倍。两组间所有非椎体骨折发生率比较的结果与上述结果类似，但其相关性更小。CRP及IL-6SR的浓度与骨折发生率之间没有相关性。IL-10浓度最高组(Q4组)的椎体骨折风险较浓度最低组(Q1组)低49%。≥3项炎症标志物水平处于最高组男性的髋部骨折风险比率为2.03(95% 置信区间[CI] 1.11-3.71)，椎体骨折风险比率则为3.06 (95% 置信区间[CI] 1.66-5.63)。既往有脊柱骨折史男性的IL-10水平较无脊柱骨折史的男性低19%，而前者平均TNF可溶性受体浓度较后者高，但两者的CRP、 IL-10及其他炎症因子水平没有差异。本研究将活动能力、骨密度、四肢肌肉含量纳入炎症水平及骨折风险之间可能的影响因素。而根据四肢肌肉含量(ALM)、活动受限程度及骨密度等潜在调节因素校正后，≥3项炎症标志物水平处于最高组男性的髋部骨折危险比率分别降低27%， 27%, 和15%。而根据ALM校正后，≥3项炎症标志物水平处于最高组男性的椎体骨折HR降低10%。炎症因子水平和髋部及股骨颈区域骨量减低值之间没有关联。因此我们认为，炎症因子可能在老年男性骨折的发病过程中起重要作用，且受四肢肌肉含量(ALM)、活动受限程度及骨密度影响，靶向抑制炎症因子也许是研发抗老年男性骨质疏松性骨折新药物的潜在方向之一。