微生物菌群与肌肉骨骼系统老年相关性疾病：前者对后者的影响及潜在治疗方案

The Microbiome and Musculoskeletal Conditions of Aging: A Review of Evidence for Impact and Potential Therapeutics

J Bone Miner Res. 2016 Feb; 31(2): 261-9.

编译：丁悦 傅光涛（中山大学孙逸仙纪念医院骨外科）

Claire J Steves, ^1,2 Sarah Bird, ² Frances MK Williams, ¹ and Tim D Spector¹

1Department of Twin Research and Genetic Epidemiology, Kings College London, London, UK

2Clinical Age Research Unit, Department of Clinical Gerontology, Kings College Hospitals NHS Foundation Trust, London, UK 

简介

       研究者近期发现，与人体共生的数十亿微生物可能与一些疾病的病理过程相关。消化道微生物菌群可影响人体的代谢、固有免疫及适应性免疫系统。许多老年相关性骨与关节疾病均以炎症为特点。因此，研究者提出以下推测，肠道微生物菌群基因组是否可通过改变个体炎症水平而直接影响上述疾病的发展过程。因为微生物基因组容易修改，其可能会成为重要的治疗手段。本文将对微生物菌群基因组与常见年龄相关性疾病（如骨质疏松，骨性关节炎，痛风，类风湿性关节炎，肌肉减少症，衰弱等）的关系，及益生菌及益生元对上述疾病的作用等内容进行讨论。

衰弱

       衰弱是指年龄相关性多器官储备能力同时下降，导致年老个体对抗应激能力的下降。预计到2050年，将有12亿人患有衰弱。衰弱现已证实与低度慢性炎症及微生物菌群的改变有关。对178名老年患者的粪便分析显示，住院时间较长，自理能力较差的老年人的植物摄入显著少于自理能力更强的老年人，而饮食模式对肠道菌群的构成有显著的影响。研究者发现，在膳食条件相同的情况下，衰弱程度较高的老年人的肠道微生物菌群的数量显著低于衰弱程度较低的老年人。此外，研究者还发现，具有抗炎作用的普拉梭菌与衰弱呈负相关。

肌肉减少症

       肌肉减少症是指进展性的全身性肌肉含量及强度下降，可导致活动能力受限、跌倒风险增高，死亡风险增高。老年人肌肉减少症欧洲工作小组（EWGSOP）制定的肌肉减少症诊断标准如下：1、低肌肉含量，和2、低肌肉力量，或3、低活动能力。肌肉减少症使骨、关节疾病及骨科手术术后患者的康复过程更加艰难。最近，研究者通过急性白血病诱导的肌肉减少症小鼠模型发现，小鼠口服特定的乳酸杆菌菌株后，肌肉减低的程度显著降低。研究者猜测其可能的机制包括：微生物菌群改变了氨基酸的生物利用度；影响胆汁酸的代谢；调节前炎症因子的产生等等。

骨质疏松症

       免疫系统在绝经后妇女的骨量丢失过程中起重要作用，而随着雌激素水平的下降，破骨细胞的生成及生存时间均明显的上升。最新的研究发现，人体微生物菌群对免疫-炎症系统有影响。动物实验发现，与对照组相比，无菌小鼠的骨密度有显著的上升，同时破骨细胞、CD4+细胞及破骨细胞前体的数量均明显下降。而将正常小鼠肠道菌群移植至无菌小鼠体内后，实验组的上述数值恢复到对照组水平。使用亚临床剂量的抗生素后，幼年小鼠及成年小鼠的肠道菌群均有改变，且骨密度均有上升。最近的研究发现，特定的益生菌及益生元也可提高雄性及卵巢切除术后的雌性小鼠的骨密度，研究者认为上述过程可能与益生菌及益生元改变了骨区域的免疫状态，从而抑制了骨吸收有关。另外一项动物实验也发现，卵巢切除术后的雌性小鼠服用乳酸杆菌菌株后，骨密度有显著上升，而炎症因子如TNF-α、IL-1β有显著下降，OPG的含量则有明显上升。

骨性关节炎

       骨性关节炎既往被认为是一种非炎症性疾病，但近期的研究发现，在骨性关节炎发生发展的过程中均存在不同程度的炎症。研究者对骨性关节炎患者的关节液进行PCR分析后发现细菌的DNA，并提出细菌可能在骨性关节炎的致病过程中起作用。建立膝关节骨性关节炎模型的大鼠联合使用干酪乳杆菌（一种益生菌）及II型胶原、氨基葡萄糖后，疼痛、软骨破坏程度均较对照组有明显好转。但目前益生菌及益生元对骨性关节炎的治疗作用尚不明确，还需要大规模的随机对照试验来证实。

痛风

       目前认为，IL-1β在痛风的致病过程中起重要作用，而动物实验的结果发现，肠道微生物菌群可以通过调节IL-1β的生成及炎性小体的装配来调控痛风的炎症水平。流行病学研究已发现，动物源性嘌呤、酒精、果糖可诱发痛风，而低脂肪食物，咖啡，维生素C可能有预防痛风的作用，但其机制尚不完全明确。上述物质是否通过影响肠道菌群来调控痛风仍需进一步的研究来确证。

药物与微生物菌群

总结

      目前已有很多文献报道微生物菌群与老年相关性疾病有关。由于肠道微生物菌群与个体固有免疫系统及适应性免疫系统关系密切，其很有可能成为治疗上述疾病的潜在治疗方法，但其确切机制及作用仍需要进一步的研究来明确。

Romosozumab及特立帕肽对骨量低下的绝经后妇女脊柱及髋关节骨密度及骨量的疗效对比

Effects of Romosozumab Compared With Teriparatide on Bone Density and Mass at the Spine and Hip in Postmenopausal Women With Low Bone Mass

J Bone Miner Res. 2016 Aug 3 [Epub ahead of print]

编译：丁悦 傅光涛（中山大学孙逸仙纪念医院骨外科）

HK Genant, MD^1* K Engelke, PhD² MA Bolognese, MD³ C Mautalen, MD⁴ JP Brown, MD⁵ C Recknor, MD⁶ S Goemaere, MD⁷ T Fuerst, PhD⁸ Y-C Yang, PhD⁹ A Grauer, MD⁹ C Libanati, MD¹⁰

1UCSF & BioClinica-Synarc, San Francisco, CA, USA;

2BioClinica, Hamburg, Germany & Inst. of Medical Physics, Univ. of Erlangen, Germany;

3The Bethesda Health Research Center, Bethesda, MD, USA;

4Centro de Osteopatias Medicas, Buenos Aires, Argentina;

5CHU de Québec Research Centre and Laval University, Québec, QC, Canada; 6United Osteoporosis Centers, Gainesville, GA, USA;

7Ghent University Hospital, Ghent, Belgium;

8BioClinica Inc., Newark, CA, USA;

9Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA;

10UCB BioPharma, Brussels, Belgium

       Romosozumab是骨硬化蛋白的单克隆抗体，具有增加骨形成及减少骨吸收的双重作用，故在骨量调节的两个方面均获得良好的疗效。针对Romosozumab的二期试验是一项多中心随机对照试验，有来自阿根廷、奥地利、比利时、加拿大、丹麦、西班牙及美国的28个研究中心共419名患者参与，其中367名患者被随机分配到下列各组：皮下注射Romosozumab（70mg/月，140mg/月， 210mg/月，140mg/3个月及210mg/3个月）或下列非盲选择组（每周口服70mg 阿仑膦酸或每天皮下注射20ug特立帕肽）。剩余的52例患者被随机分配至每周或每三个月接受安慰剂注射治疗组。该二期临床试验的DXA测量结果显示，与安慰剂、阿仑膦酸钠及特立帕肽相比，Romosozumab可有效提高骨量低下绝经后妇女腰椎和全髋关节的平面骨密度。在此项国际性随机对照试验的延伸试验中，我们使用QCT测量并对比了安慰剂组、皮下注射特立帕肽（20ug/天）组及皮下注射Romosozumab（210mg/月）组患者第12个月的腰椎及髋关节的体积骨密度及骨矿物含量。QCT测量的区域为腰椎（L1及L2全椎体的平均值，除外椎体后方结构）及髋部。其中安慰剂组、特立帕肽组及Romosozumab组的平均年龄分别为66.1岁、65.8岁及64.3岁。与基线值、安慰剂组和特立帕肽组相比，Romosozumab治疗1年后的腰椎及髋关节体积骨密度及骨矿物含量均有显著提高（p  < 0.05），其中Romosozumab组腰椎体积骨密度较基线提高17.7%（P<0.0001），安慰剂组较基线降低0.8%（P=0.456），特立帕肽组较基线提高12.9%（P<0.0001），Romosozumab组的疗效显著优于安慰剂组（P<0.0001）及特立帕肽组（P=0.002）。虽然特立帕肽对椎体骨小梁体积骨密度的作用与Romosozumab相似，均较基线值有显著的升高（20.1% vs 18.3%，P<0.05），但Romosozumab对椎体皮质骨体积骨密度组的作用显著优于特立帕肽组 (13.7% vs 5.7%, p < 0.0001)。与椎体骨密度不同，Romosozumab对髋关节骨小梁体积骨密度的作用显著优于特立帕肽(10.8% vs 4.2%, p = 0.01)，两者对髋关节皮质骨体积骨密度的作用相似(1.1% vs -0.9%, p = 0.12)。至于皮质骨骨矿物含量，Romosozumab的效果（椎体：23.3% vs 10.9%, p < 0.0001；髋关节：3.4% vs 0.0%, p = 0.03）也显著优于特立帕肽。本研究的结果已证实，Romosozumab可有效提高骨密度，上述研究结果有望支持Romosozumab作为快速降低骨折风险的潜在治疗药物进入3期临床研究。